外周血中糖化血紅蛋白含量與宮頸癌發生發展的關系研究

付翔杰　郭遠薇　張健　羅迪賢　譚潭

【摘要】 目的：探討外周血中糖化血紅蛋白含量與宮頸癌發生發展的關系。方法：本研究通過對宮頸癌患者（150例，宮頸癌組）與健康人群（150例，健康對照組）年齡、流產情況、HPV感染、外周血糖化血紅蛋白、外周血細胞及腫瘤標志物等指標進行分析比較，并進一步對糖化血紅蛋白與宮頸癌的臨床相關指標進行相關性分析，以分析外周血中糖化血紅蛋白含量與宮頸癌發生發展之間的關系。結果：宮頸癌組的年齡、HPV感染率以及有流產史的比例均明顯高于健康對照組，差異均有統計學意義（P<0.001）。宮頸癌組的糖化血紅蛋白、白細胞、甲胎蛋白均、CA19-9、CA153、CA125高于健康對照組，差異均有統計學意義（P<0.001）。宮頸癌患者糖化血紅蛋白與腫瘤標志物甲胎蛋白和CA153均有一定的相關性（r=0.583、0.631，P<0.001）;且甲胎蛋白與CA153在檢測宮頸癌中存在一定的相關性（r=0.633，P<0.001）。使用Logistic回歸模型分析宮頸癌危險因素發現，高表達的糖化血紅蛋白預示宮頸癌發生的危險性增加[OR=5.82，95%CI（2.48，13.68）]，同時發現年齡、有流產史和HPV感染均是宮頸癌發生的危險因素[OR=1.08，95%CI（1.01，1.16）;OR=6.86，95%CI（1.98，23.87）;OR=7.25，95%CI（1.57，32.94）]。結論：常規進行糖化血紅蛋白水平的監測，能夠進一步提高宮頸癌早診篩查的效率，糖化血紅蛋白高表達、年齡、有流產史和HPV感染均是宮頸癌發生的危險因素。

【關鍵詞】 糖化血紅蛋白; 宮頸癌; 癌胚抗原; 甲胎蛋白

【Abstract】 Objective：To investigate the relationship between the content of HbA1c in peripheral blood and the occurrence and development of cervical cancer.Method：In this study，age，abortion，HPV infection，peripheral blood HbA1c，peripheral blood cells and tumor markers of cervical cancer patients（150 cases，cervical cancer group）and healthy people（150 cases，healthy control group）were analyzed and compared，the correlation between HbA1c and clinical indicators of cervical cancer was further analyzed，the relationship between the content of HbA1c in peripheral blood and the occurrence and development of cervical cancer was analyzed.Result：The age，HPV infection rate and the proportion with abortion history of cervical cancer group were significantly higher than those in healthy control group，the differences were statistically significant（P<0.001）.HbA1c，WBC，AFP，CA19-9、CA153 and CA125 in cervical cancer group were all higher than those in healthy control group，the differences were statistically significant（P<0.001）.There were certain correlations between HbA1c and tumor marker AFP and CA153 in patients with cervical cancer（r=0.583，0.631，P<0.001）;in addition，AFP was correlated with CA153 in the detection of cervical cancer（r=0.633，P<0.001）.Logistic regression model was used to analyze risk factors of cervical cancer and it was found that high expression of HbA1c predicted an increased risk of cervical cancer[OR=5.82，95%CI（2.48，13.68）]，age，history of miscarriage and HPV infection were found to be risk factors for cervical cancer[OR=1.08，95%CI（1.01，1.16）;OR=6.86，95%CI（1.98，23.87）;OR=7.25，95%CI（1.57，32.94）].Conclusion：Routine monitoring of HbA1c level can further improve the efficiency of early diagnosis and screening of cervical cancer，high expression of HbA1c，age，abortion history and HPV infection are risk factors for cervical cancer.

【Key words】 Glycosylated hemoglobin; Cervical cancer; CEA; AFP

First-authors address：Chenzhou First Peoples Hospital Affiliated to University of South China，Chenzhou 423000，China

doi：10.3969/j.issn.1674-4985.2019.14.005

宮頸癌是我國最常見的婦科惡性腫瘤之一，是全球第二大女性癌癥。全世界每年新發病例大約超過50萬，其中死亡人數將近25萬，這使得宮頸癌成為發展中國家女性癌癥相關死亡的第三大原因[1-2]。人乳頭瘤病毒（HPV）幾乎存在于所有宮頸癌患者中，并且它被認為是發展該癌的主要風險因素。我國宮頸癌的發病率近年來呈年輕化的趨勢，嚴重威脅著女性健康[3]。目前，宮頸癌的早期篩查包括宮頸液基細胞學檢查、HPV病毒DNA檢測，盡管對宮頸癌及癌前病變的早期篩查檢測已在婦科臨床普遍應用并取得了較大的成效，但具有有創性，并對患者的生活質量有一定的影響，不能作為常規的篩查手段[4]。因此，探索一種無創、常規有效的預防手段對宮頸癌高危人群進行早期監測就顯得尤為重要。國外學者研究發現，適應高血糖狀態，機體正常細胞會發生惡性轉變，形成具有較強糖酵解能力的惡性腫瘤細胞，糖尿病成為胰腺癌的高危因素之一[5];糖尿病是多種腫瘤（乳腺癌、結直腸癌、腎癌等）發生發展中一個重要的危險因素[6-10];糖尿病與肝癌的發生發展有密切相關，明確顯示2型糖尿病是肝癌發生的危險因素。糖化血紅蛋白隨血糖變化而變化，可以反映出患者在抽血化驗前2～3個月血糖水平，糖化血紅蛋白作為糖尿病監測指標，可以間接反映血糖濃度改變，同時也反映出糖尿病控制好壞與否。糖化血紅蛋白是紅細胞內血紅蛋白與血糖結合的產物，人體內糖化血紅蛋白的比例取決于血糖濃度、血糖與血紅蛋白的接觸時間和紅細胞存活時間。糖化血紅蛋白水平不受抽血時間、運動或飲食的影響，也不受當日是否使用胰島素的影響，個體變異率低[11]。但是糖化血紅蛋白在宮頸癌中的研究情況比較少。本研究通過收集臨床上宮頸癌和健康人群的臨床檢查資料，通過比較兩者糖化血紅蛋白之間的差異及糖化血紅蛋白與其他各指標的相關關系，探討外周血中糖化血紅蛋白表達與宮頸癌發生發展之間的關系。

1 資料與方法

1.1 一般資料 選取2015年5月-2016年10月在郴州市第一人民醫院婦科門診確診的宮頸癌患者150例設為宮頸癌組，同時選取同期體檢健康人群150例設為健康對照組。納入標準：宮頸癌患者均符合婦科腫瘤專業委員會制定的診斷標準，并經病理檢查確診。排除標準：所有研究對象均排除患有糖尿病、乙型肝炎病毒（HBV）、丙型肝炎病毒（HCV）、艾滋病病毒（HIV）及結核分枝桿菌抗體（TB）、梅毒（TP）等感染。

1.2 方法 采集宮頸癌患者以及體檢健康人群的靜脈血，隨后做血常規、腫瘤標志物、糖化血紅蛋白檢測，并準確記錄到本院婦科保健管理系統。血常規使用血球儀（西門子advia 2120）檢測;糖化血紅蛋白采用高效液相層析法測定，儀器由TOSOH株式會社提供的糖化血紅蛋白分析儀，腫瘤相關抗原使用多腫瘤標志物蛋白芯片檢測系統（湖州數康生物科技有限公司）檢測。

1.3 觀察指標 （1）比較兩組的臨床相關指標，包括糖化血紅蛋白（HbA1c）;炎性相關指標：白細胞（WBC）、中性粒細胞（NEUT）、淋巴系細胞（LYMPH）、嗜酸性細胞（EO）、嗜堿性細胞（BASO）;腫瘤標志物相關指標：癌胚抗原（CEA）、甲胎蛋白（AFP）、癌類抗原（CA19-9、CA153、CA125）。（2）分析糖化血紅蛋白與臨床相關指標之間的關系。（3）分析宮頸癌危險因素。

1.4 統計學處理 采用SPSS 19.0軟件對所得數據進行統計分析，計量資料用（x±s）表示，比較采用t檢驗;計數資料以率（%）表示，比較采用字2檢驗，相關使用Spearman相關分析，危險因素分析使用Logistic回歸模型，P<0.05為差異有統計學意義。

2 結果

2.1 兩組一般資料比較 宮頸癌組的年齡、HPV感染率以及有流產史的比例均明顯高于健康對照組，差異均有統計學意義（P<0.001），見表1。

2.2 兩組臨床相關指標水平比較 宮頸癌組的糖化血紅蛋白、白細胞、甲胎蛋白CA19-9、CA153、CA125、均高于健康對照組，差異均有統計學意義（P<0.001）;兩組的中性粒細胞、淋巴細胞、嗜酸粒細胞、嗜堿粒細胞、癌胚抗原比較，差異均無統計學意義（P>0.05）。見表2。

2.3 糖化血紅蛋白與腫瘤標志物之間關系 宮頸癌患者糖化血紅蛋白與腫瘤標志物甲胎蛋白和CA153均有一定的相關性（r=0.583、0.631，P<0.001）;且甲胎蛋白與CA153在檢測宮頸癌中存在一定的相關性（r=0.633，P<0.001）。宮頸癌患者糖化血紅蛋白與腫瘤標志物癌胚抗原、CA19-9、CA125之間并無明顯相關性（r=-0.247、-0.220、-0.178，P>0.05）。見表3。

2.4 宮頸癌危險因素分析 為了進一步明確糖化血紅蛋白是否是宮頸癌的影響因素，使用Logistic回歸模型分析宮頸癌危險因素發現，高表達的糖化血紅蛋白預示宮頸癌發生的危險性增加[OR=5.82，95%CI（2.48，13.68）]，同時發現年齡、有流產史和HPV感染均是宮頸癌發生的危險因素[OR=1.08，95%CI（1.01，1.16）;OR=6.86，95%CI（1.98，23.87）;OR=7.25，95%CI（1.57，32.94）]。

3 討論

有研究表明，糖尿病患者中腫瘤的發病率與死亡率似乎有輕度增加的趨勢，在非糖尿病患者中，血漿血糖水平較高的患者腫瘤的發病率與死亡率也有輕度增加[12-13]。而前列腺癌似乎是個例外，在糖尿病人群中發病率較低[14];代謝器官是糖尿病和非糖尿病高血糖患者癌癥好發部位，特別是肝癌、結直腸癌以及胰腺癌。但是目前糖化血紅蛋白的表達與宮頸癌之間關系的研究很少。本研究結果顯示，宮頸癌患者的糖化血紅蛋白明顯高于健康對照組（P<0.05），其機制可能：（1）葡萄糖分解出更多的酸性產物，這類產物將會改變陰道的酸堿度，從而使陰道現菌群失調，更多導致陰道感染;（2）當機體胰島素水平增加，與胰島素樣生長因子-1受體結合并且將其活化，為腫瘤細胞提供微環境，使具有強烈的促生長作用。但其具體機制有待進一步研究。宮頸癌患者存在高表達的糖化血紅蛋白，所以常規的糖化血紅蛋白檢測可能作為在宮頸癌的高危人群中監測參考指標之一，有助于宮頸癌得到早期發現與早期治療。

近年來研究認為，腫瘤標記物水平的升高也與非腫瘤性狀態相關，尤其是急慢性炎癥和其他炎癥相關狀態，并且糖尿病也是一種炎癥性疾病。所以進一步分析了糖化血紅蛋白與腫瘤標志物之間的關系。本研究發現糖化血紅蛋白與AFP和CA153之間存在一定的相關性，說明糖化血紅蛋白高含量與腫瘤的發生發展有著非常密切的聯系。有研究顯示，CA19-9水平與血糖控制、糖化血紅蛋白水平均呈正相關[15]，CA19-9升高主要與血糖控制不佳相關，血糖控制良好的糖尿病患者CA19-9水平與正常非糖尿病患者無明顯差別。但是本研究結果顯示，糖化血紅蛋白與CA19-9之間沒有存在一定相關性。文獻[16]研究顯示，CEA與糖化血紅蛋白呈正相關性，血糖控制狀況會影響血清CEA水平。但是本研究結果顯示，糖化血紅蛋白與CEA之間沒有存在一定相關性。通過大量查閱文獻分析，出現這些陰性的結果可能是（1）本研究對象是宮頸癌早期患者，而CA19-9和CEA腫瘤標志物可能是在腫瘤晚期血清檢測波動范圍大，才易被檢測出;（2）在宮頸癌中，腫瘤標志物的釋放與糖化血紅蛋白釋放的途徑可能并沒有相互影響。其具體的相關性以及機制筆者將會進一步研究。

宮頸癌的發生與多種危險因素有關，包括人類乳頭瘤病毒（HPV）、吸煙、長期口服避孕藥和葉酸[17]。年齡和性生活混亂是宮頸癌發生的重要的影響因素。本研究顯示，年齡、HPV感染和流產史均為宮頸癌發生的危險因素，這與文獻[18]研究結果一致。性生活混亂和流產均會導致女性生殖系統炎癥持續存在，這也許是這兩種因素都是宮頸癌的高危因素的原因之一。文獻[19]研究提示，糖化血紅蛋白的表達增高是肝癌一個重要的危險因素，并且降低血糖可以作為糖尿病肝癌患者重要的治療策略。當機體胰島素水平增加，高糖代謝釋放的產物能夠更好地為腫瘤細胞提供微環境，使具有強烈的促生長作用。本研究結果顯示，宮頸癌患者存在明顯的糖化血紅蛋白表達增加，表明糖化血紅蛋白表達增加可能是宮頸癌的高危因素之一，提示糖化血紅蛋白可能與宮頸癌的發生發展存在一定的相關性。但外周血糖化血紅蛋白與宮頸癌發生發展之間的作用機制需進一步研究。

綜上所述，常規的糖化血紅蛋白檢測可能作為在宮頸癌的高危人群中監測參考指標之一，有助于宮頸癌得到早期發現與早期治療。更重要的是，應加強性健康宣傳教育，提倡均衡膳食，控制血糖，養成良好的生活習慣，提倡糖化血紅蛋白常規檢測，以降低罹患宮頸癌率。

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（收稿日期：2019-03-06） （本文編輯：張爽）