血漿置換聯合血液灌流早期強化降脂對高脂血癥性急性胰腺炎的作用

王玉康 蘇俊 胡煒

高甘油三酯血癥是引起急性胰腺炎（AP）的重要病因，在人群中的發病率約為2%～4%[1]。近年來，隨著國人飲食結構的變化，高脂血癥性急性胰腺炎（HLAP）的發病率逐漸增加，已超過酗酒成為引起AP的第二大病因[2]。血清甘油三酯（TG）水平與AP的發生密切相關，且有報道稱HLAP更易引起重癥急性胰腺炎（SAP）[3-4]。治療上應強調積極降低血TG水平，常規禁食和藥物降脂外，多采用血液凈化達到早期快速降脂的目的，常用的方法包括血漿置換（PE）、血液灌流（HP）、連續性靜脈血液濾過（CVVH）和高容量血液濾過（HVHF）等[5]。有研究提示HLAP患者應盡早啟動上述治療以阻止胰腺炎進展加重[1]，甚至可聯用PE+CVVH或HP+CVVH進行強化降脂治療以減輕炎癥反應、改善患者預后[6-7]，然而關于如何進行早期強化降脂治療仍無具體推薦。本研究旨在分析PE聯合HP早期強化降脂方案對HLAP患者的炎癥反應及臨床療效評價。

1 對象和方法

1.1 對象 選取2016年6月至2018年6月我院重癥醫學科（ICU）就診的HLAP患者60例，其中男37例，女23例，年齡24～55歲。按照隨機數字表法分為強化組和對照組，每組30例。AP的診斷符合2013年“中國急性胰腺炎診治指南”的診斷標準[8]。HLAP的診斷標準為：（1）符合 AP 診斷；（2）血 TG≥11.30mmol/L，或 TG在5.65～11.30mmol/L 且血清呈乳糜狀；（3）排除其他急性胰腺炎常見病因（如膽石性和酒精性等）。SAP的診斷標準是在AP的基礎上合并有持續性（＞48 h）器官功能障礙（單器官或多器官），APACHEⅡ評分≥8分。兩組患者性別、年齡、體重指數（BMI）和發病時間的差異均無統計學意義（均P＞0.05），見表1。本研究經本院倫理委員會批準，患者均知情同意。

表1 兩組患者一般資料的比較

1.2 治療方法 所有患者入院后均行禁食、補液、抑酸、抑制胰酶分泌、解痙鎮痛、控制血糖、糾正水電解質及酸堿紊亂和口服降脂藥等常規治療，對考慮感染者給予經驗性抗生素治療。對照組在入住ICU后6h內即行第1次PE治療（以冰凍血漿1 500ml為交換液，血流速度 100～150ml/min，治療時間 1.5h），次日清晨復查血 TG水平，若仍TG＞5.65mmol/L，則再次行PE治療1次（治療量及方法同前），以此類推，直至復查血TG水平＜5.65mmol/L。強化組在對照組治療方案的基礎上于每日PE治療結束后即刻復查血TG，若仍TG＞5.65mmol/L，則當日加行1次HP治療以強化降脂（血流速度120～150ml/min，血漿分離率20～25ml/min，每個灌流器使用2h），并以此類推，直至血 TG 水平＜5.65mmol/L。

1.3 觀察指標 觀察比較兩組患者治療前及治療24、48h和7d后血TG、淀粉酶、超敏C反應蛋白（hs-CRP）、APACHEⅡ和Balthazar CT評分，并比較兩組患者TG達標時間、住ICU時間、總住院時間、進展為SAP的比例及病死率。

1.4 統計學處理 采用SPSS 17.0統計軟件。正態分布的計量資料用表示，組間比較采用獨立樣本t檢驗，治療前后比較采用配對t檢驗。計數資料組間比較采用χ2檢驗。P＜0.05為差異有統計學意義。

2 結果

2.1 兩組患者治療前后血TG水平的比較 兩組患者血TG水平在入院時無統計學差異（P＞0.05）；兩組患者治療24及48h后均較治療前明顯下降（均P＜0.05），且以強化組下降更為顯著（均P＜0.05）。治療7d后兩組患者的血TG較治療前下降明顯，但兩組之間比較差異無統計學意義（P＞0.05），見表2。對照組患者TG＜5.65mmol/L 的達標時間為（52.6±10.2）h，而強化組為（29.8±7.2）h，兩組比較差異有統計學意義（t=10.1，P＜0.05）。

表2 兩組患者治療前后血TG水平的比較（mmol/L）

2.2 兩組患者治療前后血淀粉酶水平的比較 對照組治療24h和48h后血淀粉酶水平較治療前均有所上升（t=5.321、2.213，均P＜0.05），而強化組治療 24h 后血淀粉酶水平較治療前有所上升（t=4.054，P＜0.05），但 48h后即呈下降趨勢（t=0.298，P ＞0.05）。治療 7d 后兩組患者血淀粉酶水平均較治療前明顯下降（均P＜0.05）。兩組患者間治療前后血淀粉酶水平之間比較差異均無統計學意義（均 P ＞0.05）。見表 3。

表3 兩組患者治療前后血淀粉酶水平的比較（U/L）

2.3 兩組患者治療前后血hs-CRP水平的比較 兩組患者治療前血hs-CRP水平無統計學差異（P＞0.05）。治療24h后，兩組患者血hs-CRP水平均較治療前有所增高（t=9.883、4.967，均P＜0.05），但同期兩組間差異無統計學意義（P＞0.05）。治療48h后對照組的hs-CRP水平仍較治療前增高（t=8.364，P＜0.05），而強化組則有下降趨勢，同期兩組間比較強化組明顯低于對照組（P＜0.05）。治療7d后兩組患者血hs-CRP水平均較治療前明顯下降（均P＜0.05），且以強化組下降更為顯著（P＜0.05）。見表 4。

2.4 兩組患者疾病嚴重程度和預后的比較 入院時對照組有1例為SAP，而強化組無SAP。治療過程中，對照組進展為SAP 13例（占43.3%），而強化組進展為SAP 8例（占26.7%），兩組患者進展為SAP的比例比較差異無統計學意義（χ2=2.70，P ＞0.05）。

2.4.1 兩組患者治療前后APACHEⅡ評分的比較 兩組患者治療前APACHEⅡ評分無統計學差異（P＞0.05）；治療 24h 后，兩組患者 APACHEⅡ評分較治療前均有增高（均P＜0.05），但兩組間比較無統計學差異（P＞0.05）；在治療48h后，強化組APACHEⅡ評分明顯低于對照組（P＜0.05）。治療 7d后，兩組 APACHEⅡ評分較治療前比較均無統計學差異（t=0.528、1.645，均 P ＞0.05），且同期組間比較差異無統計學意義（P＞0.05）。見表5。

2.4.2 兩組患者治療前后Balthazar CT評分的比較 兩組患者治療前、治療24h后、治療7d后的Balthazar CT評分的差異均無統計學意義（均P＞0.05），但在治療48h后強化組明顯低于對照組（P＜0.05）；與治療前相比，兩組患者治療24h后Balthazar CT評分均有增高（均P＜0.05），但治療后7d后與治療前比較差異無統計學意義（t=2.128、1.663，均 P ＞0.05）。見表 6。

表6 兩組患者治療前后Balthazar CT評分的比較（分）

2.4.3 兩組患者預后和臨床結局的比較 強化組患者住ICU時間和總住院時間均明顯低于對照組（均P＜0.05）。對照組中住院期間死亡2例，病死率為 6.7%，而強化組無死亡，兩組比較差異無統計學意義（P＞0.05）。對照組2例死亡患者中，1例死于腹腔感染所致的腹腔大出血，1例死于嚴重腹腔內高壓所致的多臟器衰竭。見表7。

表7 兩組患者預后和臨床結局的比較

3 討論

引起HLAP的主要病因是血TG水平增高，通常TG≥11.3mmol/L與AP相關，且TG水平與HLAP嚴重程度呈正相關[9]。目前尚不清楚HLAP引起AP的確切機制[10]，可能與胰脂肪酶將過量TG代謝為游離脂肪酸（FFA）導致胰腺細胞損傷缺血有關，也有學者提出是由TG的高黏滯性導致胰毛細血管缺血缺氧所致[9]。胰酶激活可刺激炎性細胞釋放炎癥介質，進一步造成胰腺損傷，嚴重者還可發生全身炎癥反應綜合征甚至多器官功能障礙綜合征。胰腺炎病程中，脂肪酶激活以及應激激素均可使脂肪組織分解，進而升高血TG水平。由此可見，HLAP的發病與TG及其代謝產物、炎癥介質及其相互作用密切相關，快速降低血TG水平和控制炎癥反應很可能是治療該病的關鍵。

同其他病因引起的AP一樣，HLAP的基礎治療包括禁食、補液和對癥支持治療等。對因治療方面，HLAP強調早期積極降脂[3]。由于藥物降脂起效慢，且大劑量使用易出現肝功能受損、橫紋肌溶解和腎功能損傷等不良反應[11]，目前臨床主要采用的血液凈化手段（包括PE、HP、CVVH和HVHF等）不僅可快速降低血TG，還能降低炎癥因子水平，從病因上阻斷AP的病程，避免胰腺炎早期向SAP發展。本研究在患者入ICU后6h內早期啟動強化血液凈化降脂方案，這一積極措施對患者的TG、炎癥因子水平及預后都起到了一定改善作用。

PE可迅速清除血漿中的TG和乳糜微粒，也可清除炎癥介質，進而阻止胰腺炎進展。與保守治療相比，PE可早期快速降低TG水平，多數患者一次PE就可使TG降低50%～80%[1]。HP應用HA330樹脂血液灌流器對TG也有很強的吸附和清除作用，有報道稱其對血TG的吸附率可達41.2%[12]。既往研究表明，早期PE或HP甚至聯合血液凈化治療可快速降低TG水平、降低重癥HLAP患者的28d病死率和ICU住院時間[6-7]。目前PE被視為治療重癥HLAP患者的首選方法，但由于血漿難以獲得，也可選擇HP或聯合血液凈化作為其替代治療。但針對非重癥HLAP患者是否需要更為激進的降脂措施仍存在爭議。本研究顯示，早期應用PE可使患者的血TG水平快速下降，最終患者的淀粉酶和hs-CRP水平顯著下降，且APACHEⅡ和Balthazar CT評分均無上升，病死率僅為6.7%，這與既往的研究結果基本一致[6]。本研究中患者入院時 APACHEⅡ評分為（4.3±1.4）分，其病死率低可能與入院時患者的嚴重程度有關。

目前大多數研究都將TG水平＜5.65mmol/L作為治療的終點，由于缺乏高質量的對照研究，目前尚無關于血液凈化治療起點的具體建議。有研究顯示，對于重度HLAP患者在出現癥狀48h內早期啟動HVHF聯合HP治療后，其APACHEⅡ評分、TG水平和包括IL-1、IL-6和TNF-α在內的炎癥介質水平明顯改善[13]。另一項隨機對照試驗中，與胰島素聯合肝素的保守治療相比，在入院后盡早進行HVHF，目標TG水平＜5.65mmol/L，結果顯示APACHEⅡ評分和TG水平在第1天均明顯改善，但在第2、5天上述指標無統計學差異，患者血清CRP、降鈣素原及等其臨床轉歸均無明顯差異；不僅如此，與保守治療組相比，HVHF組中呼吸衰竭比例更高，住院費用是保守治療組的兩倍[14]。上述研究提示早期強化降脂可顯著降低重癥HLAP患者的血脂水平，但對其炎癥指標及預后的影響卻富有爭議，這種有差別的結果可能與患者所處的病程階段有關。本研究發現，與單用PE相比，早期聯合PE和HP可使HLAP患者的TG水平下降達標提前約24h，早期阻斷HLAP的病因可能會減少胰腺炎進一步炎癥風暴的發生。血淀粉酶和hs-CRP水平增高是胰腺炎發生以及早期全身炎癥反應的特征性表現；本研究發現，強化降脂方案可顯著降低其炎癥水平，從而有望阻止病程進展。本研究中，早期聯合PE和HP強化降脂治療可使住ICU時間及總住院時間下降，但7d后的TG水平、血淀粉酶、重癥胰腺炎發病率及病死率并無明顯差異。但值得注意的是，對照組重癥胰腺炎發病率為43.3%，而強化組僅為26.7%；盡管兩組比較差異無統計學意義，這仍然提示我們對于尚未進展為重癥HLAP患者，早期強化降脂治療可明顯更早地降低血TG水平，有望阻斷病因進而防止病情進一步進展加重。

本研究也存在一定的局限性。第一，患者入院時距離發病時間未完全統一，患者可能處在胰腺炎的不同發病階段。第二，目前國內每日進行PE治療的血漿量多限定在1 500～2 000ml，而每個HA330血液灌流器的有效時間也在2h左右，最多延長至3～4h，由于灌流器吸附柱飽和，過度延長HP時間并不會增強其效果，反而可能會造成血細胞的破壞[15]。上述客觀限定條件可能會影響血液凈化的治療效果。第三，一般認為，PE降脂效果優于HP。雖然強化組患者更早加用了HP治療達到了早期降脂效果，但其與對照組相比可能因應用了較少的PE而影響治療效果。第四，與對照組相比，PE聯合HP的早期強化降脂方案使治療費用明顯增加。第五，本研究為單中心隨機對照研究，樣本數較少，仍需要更多大樣本量多中心的前瞻性研究。

綜上所述，PE聯合HP早期強化降脂可快速降低HLAP患者的TG水平及炎癥指標，使患者住ICU時間及住院時間下降，但并未改變病死率結局，需要開展更多高質量多中心大樣本的隨機對照研究以進一步評價該方法的安全性及有效性。