普瑞巴林劑量對(duì)腹腔鏡子宮全切術(shù)患者術(shù)后疼痛的影響

李勝，蘭云平

（1.衢州市婦幼保健院 麻醉科，浙江 衢州 324000；2.衢州市人民醫(yī)院 麻醉科，浙江 衢州 324000）

術(shù)后鎮(zhèn)痛是是改善手術(shù)患者生活質(zhì)量的前提，超前鎮(zhèn)痛可防止中樞神經(jīng)系統(tǒng)敏感化，從而減輕術(shù)后疼痛，提供患者恢復(fù)期舒適度[1-2]。有研究[3]證明，包含使用非甾體抗炎藥（non-steroidal anti-inflammatory drugs，NSAIDS）、阿片類和抗癲癇藥在內(nèi)的超前鎮(zhèn)痛方法的術(shù)后鎮(zhèn)痛，效果均優(yōu)于預(yù)防性鎮(zhèn)痛。阿片類藥物具有副作用，包括惡心、嘔吐、腸梗阻、瘙癢、呼吸抑制、尿潴留與便秘等，降低了腹腔鏡手術(shù)的益處[4]。因此，應(yīng)盡量減少使用阿片類藥物，并且患者疼痛程度應(yīng)達(dá)到不再需要麻醉性鎮(zhèn)痛藥的水平。普瑞巴林是一種抗驚厥藥，可減少鈣進(jìn)入中樞神經(jīng)系統(tǒng)神經(jīng)末梢，同時(shí)降低P物質(zhì)、谷氨酸和去甲腎上腺素等水平，這些物質(zhì)均在產(chǎn)生痛覺方面可以發(fā)揮主要作用[5-6]。多項(xiàng)報(bào)道[7-10]表明，服用普瑞巴林可改善術(shù)后疼痛，從而減少阿片類藥物使用及其相關(guān)副作用。也有研究[8-9]指出，普瑞巴林無法減輕大型手術(shù)術(shù)后痛疼，其鎮(zhèn)痛作用僅限于某些小型手術(shù)。但普瑞巴林超前鎮(zhèn)痛的遠(yuǎn)期療效、最佳劑量和治療時(shí)間仍需要一步研究。本研究旨在評(píng)估不同濃度（75、150和300 mg）普瑞巴林在選定的時(shí)間點(diǎn)下（術(shù)前1晚、術(shù)前30 min和術(shù)后6 h），行腹腔鏡子宮切除術(shù)患者的超前鎮(zhèn)痛效果，以期發(fā)現(xiàn)普瑞巴林減輕行腹腔鏡子宮切除術(shù)患者術(shù)后急性疼痛的最佳有效濃度。

1 資料與方法

1.1 一般資料

選取衢州市婦幼保健院130例患者進(jìn)行評(píng)估，其中因不符合入選標(biāo)準(zhǔn)的排除48例。因此，本研究共入組符合以下標(biāo)準(zhǔn)者82例：美國(guó)麻醉醫(yī)師協(xié)會(huì)（American Society of Anesthesiologist，ASA）分級(jí)Ⅰ～Ⅱ級(jí)；年齡35～65歲；擇期行腹腔鏡子宮切除術(shù)。60例隨機(jī)分成3個(gè)治療組，22例歸入對(duì)照組。為了分析數(shù)據(jù)，采用意向治療法。患者人口學(xué)特征所示各組患者人口統(tǒng)計(jì)學(xué)與疾病特征匹配良好。見表1。

排除標(biāo)準(zhǔn)：精神疾病、常規(guī)使用鎮(zhèn)痛藥、慢性疼痛史、普瑞巴林過敏者、藥物濫用史者、無法理解視覺模擬評(píng)分（visual analogue scale，VAS）表、嚴(yán)重臟器病變者、軀體功能障礙者以及手術(shù)時(shí)間超過3 h者。

1.2 倫理聲明

本前瞻性、隨機(jī)、安慰劑對(duì)照和雙盲研究于2016年1月－2016年12月在衢州市婦幼保健院進(jìn)行，本研究經(jīng)衢州市婦幼保健院研究倫理委員會(huì)批準(zhǔn)，所有參與者均簽署知情同意書。

1.3 研究干預(yù)與隨機(jī)分組

患者按醫(yī)囑用0～10分的VAS評(píng)分評(píng)估疼痛情況，0分表示無痛，10分表示最痛。安慰劑和普瑞巴林制成顏色與外觀相同的膠囊，并根據(jù)計(jì)算機(jī)生成的隨機(jī)化列表由醫(yī)院藥房包裝，試驗(yàn)藥物由一名不參與研究的護(hù)士發(fā)放。將計(jì)算機(jī)生成的隨機(jī)編號(hào)封入密封不透明信封中，患者隨機(jī)抽取，從而將患者隨機(jī)分成4組。第1、2和3組（每組20例）患者在術(shù)前1 d、術(shù)前30 min和術(shù)后6 h分3次分別口服濃度為75、150和300 mg的普瑞巴林膠囊，而對(duì)照組（n=22）按相同方案接受匹配劑量的安慰劑治療。這一劑量范圍（225～900 mg）目前已有較多研究采用[10-11]。筆者在研究過程中也密切注意患者的不良反應(yīng)，如有相應(yīng)癥狀及時(shí)加以處理，不良反應(yīng)發(fā)生極低。檢測(cè)生命體征，并進(jìn)行鎮(zhèn)靜評(píng)分。靜脈置管監(jiān)測(cè)后，術(shù)前予以林格氏液3 ml/kg、咪達(dá)唑侖2 mg和芬太尼1μg/kg。插管前，患者再予以硫噴妥鈉5.0 mg/kg和阿曲庫(kù)銨0.5 mg/kg誘導(dǎo)麻醉。予以異丙酚100～150μg/kg維持麻醉。術(shù)中每30 min予以阿曲庫(kù)銨10 mg和芬太尼50μg。

如果患者血壓在術(shù)中超過160/100 mmHg，則增加三硝酸甘油酯（trinitroglycerin，TNG）5μg/min的劑量，需將血壓降低至140/90 mmHg。用含有CO2的氣腹針建立氣腹，并維持腹內(nèi)壓在14 mmHg，4根套管針（2根10 mm和2根5 mm）留置在標(biāo)準(zhǔn)位置。麻醉醫(yī)師、患者和外科醫(yī)生均對(duì)分組情況不知情。一組外科專家采用相同術(shù)式對(duì)各組行TLH或SLH。記錄手術(shù)時(shí)間、平均出血量（根據(jù)抽液）、子宮大小、子宮重量和術(shù)后閉式引流情況，同時(shí)記錄麻醉和手術(shù)時(shí)間。術(shù)前通知患者可按需要索取鎮(zhèn)痛藥。拔管后，患者轉(zhuǎn)至監(jiān)護(hù)康復(fù)病房，并接受雙氯芬酸100 mg進(jìn)行痛疼處置。完全清醒后，患者轉(zhuǎn)至病房，然后在0、2、4、6、12和24 h時(shí)間點(diǎn)用靜息時(shí)VAS評(píng)分評(píng)估疼痛強(qiáng)度，以及用術(shù)后12和24 h主動(dòng)活動(dòng)時(shí)的VAS評(píng)分評(píng)估疼痛強(qiáng)度。根據(jù)患者自身要求，均給予口服雙氯芬酸鈉100 mg（最大劑量為300 mg/d）。如果患者要求改善鎮(zhèn)痛效果或VAS評(píng)分超過5分，則肌注哌替啶50 mg，每日最大劑量為200 mg（1次/6 h）。

1.4 數(shù)據(jù)采集與結(jié)局

記錄24 h內(nèi)所用哌替啶及雙氯芬酸鈉總濃度。若患者要求鎮(zhèn)痛效果高于最大推薦劑量，則排除該患者。1名對(duì)研究不知情、來自其他科室的護(hù)士記錄疼痛評(píng)估情況。此外，記錄與普瑞巴林相關(guān)的術(shù)后副作用，如：惡心、嘔吐、眩暈、頭痛、鎮(zhèn)靜、視力障礙和瘙癢等。用三點(diǎn)量表（0=無惡心，1=輕度惡心，2=中度惡心，3=嘔吐）記錄各患者術(shù)后24 h內(nèi)的不良反應(yīng)和惡心嘔吐頻率。中重度惡心嘔吐可靜注甲氧氯普胺8 mg治療。根據(jù)Ramsay評(píng)分對(duì)患者意識(shí)水平進(jìn)行評(píng)估和分級(jí)：1分為焦慮、不安和煩躁，2分為合作和安靜，3分為僅對(duì)命令有反應(yīng)，4分為對(duì)強(qiáng)聲刺激反應(yīng)敏捷，5分為對(duì)強(qiáng)聲刺激反應(yīng)遲鈍，6分為對(duì)口頭指令無任何反應(yīng)[7]。Ramsay評(píng)分≥4分視為鎮(zhèn)靜。主要結(jié)局指標(biāo)為靜息時(shí)和運(yùn)動(dòng)時(shí)VAS評(píng)分，而次要結(jié)局指標(biāo)為手術(shù)時(shí)間、平均出血量、鎮(zhèn)靜評(píng)分、術(shù)后24 h內(nèi)不良反應(yīng)與術(shù)后惡心嘔吐發(fā)生率。

1.5 統(tǒng)計(jì)學(xué)方法

采用SPSS 18.0軟件進(jìn)行統(tǒng)計(jì)分析。用單因素方差分析（ANOVA）和χ2檢驗(yàn)比較各組間基線特征、次要結(jié)局指標(biāo)和副作用。用重復(fù)觀測(cè)ANOVA分析主要結(jié)局指標(biāo)（靜息時(shí)和運(yùn)動(dòng)時(shí)平均VAS評(píng)分值）。模型以治療為定量因素，以年齡、體重和哌替啶及雙氯芬酸濃度為協(xié)變量。同時(shí)用邦弗朗尼事后檢驗(yàn)來觀察各組在特定時(shí)間點(diǎn)的差異。P＜0.05為差異有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義。

2 結(jié)果

2.1 4組患者主要結(jié)局指標(biāo)比較

各組在6個(gè)時(shí)間點(diǎn)測(cè)量結(jié)果中靜息時(shí)VAS評(píng)分見表2。靜息時(shí)，接受鎮(zhèn)痛治療的患者治療主要效果顯著（F=17.38，P=0.000）。回歸模型顯示，治療效應(yīng)量約占靜息時(shí)鎮(zhèn)痛變化的41.3%。邦弗朗尼事后檢驗(yàn)顯示，4組間VAS評(píng)分差異有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義。盡管研究期間，各組疼痛平均值均有所下降，但重復(fù)觀測(cè)ANOVA檢驗(yàn)顯示，VAS評(píng)分差異無統(tǒng)計(jì)學(xué)意義，表明4組隨著時(shí)間推移無顯著變化（F=1.59，P=0.164）。見附圖。所用濃度與特定時(shí)間點(diǎn)間也無交互效應(yīng)，根據(jù)所用普瑞巴林濃度，表明不同時(shí)間點(diǎn)疼痛緩解評(píng)分變化差異完全相同（F=1.00，P=0.462）。

表2 4組患者靜息時(shí)VAS評(píng)分比較 （分，±s）Table2 Comparison of VAS at rest of four groups （score，±s）

表2 4組患者靜息時(shí)VAS評(píng)分比較 （分，±s）Table2 Comparison of VAS at rest of four groups （score，±s）

組別 0 h 2 h 4 h 6 h 12 h 24 h第 1組（n =20） 3.35±0.74 3.12±0.44 2.43±0.59 2.05±0.81 2.35±0.67 1.34±0.47第 2組（n =20） 3.95±0.61 3.72±0.81 3.11±0.74 1.95±0.51 1.46±0.52 0.45±0.12第 3組（n =20） 3.65±0.58 3.15±0.81 3.02±0.68 1.73±0.43 0.85±0.17 0.24±0.09對(duì)照組（n =22） 3.86±0.71 3.61±0.79 3.31±0.94 3.09±0.97 3.22±0.92 2.54±0.67 F值 1.74 1.62 3.84 4.92 6.82 9.14 P值 0.152 0.229 0.031 0.021 0.002 0.000

附圖 行腹腔鏡子宮切除術(shù)患者的疼痛評(píng)分Attached fig.Pain score of patients undergoing laparoscopic hysterectomy

各組在運(yùn)動(dòng)時(shí)VAS評(píng)分見表3。運(yùn)動(dòng)時(shí)疼痛緩解，接受鎮(zhèn)痛治療的患者治療主要效果顯著（F=5.62，P=0.002）。基于事后分析，各組均有所差異。與靜息時(shí)主要結(jié)局指標(biāo)類似，運(yùn)動(dòng)時(shí)的時(shí)間點(diǎn)內(nèi)治療效果大致相同，并且治療類型與時(shí)間間隔間無任何交互效應(yīng)（F=1.28，P=0.281）。

2.2 4組患者次要結(jié)局指標(biāo)與副作用比較

各組間的副作用（如惡心嘔吐）頻率差異無統(tǒng)計(jì)學(xué)意義（P=0.098）。4組的副作用和次要結(jié)局指標(biāo)見表4。各組間鎮(zhèn)靜評(píng)分差異有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義（P=0.000）。事后檢驗(yàn)分析顯示，第3組的鎮(zhèn)靜評(píng)分平均值明顯高于其他組，但其他3組間差異無統(tǒng)計(jì)學(xué)意義。各組手術(shù)時(shí)間（P=0.052）和平均出血量（P=0.562）差異無統(tǒng)計(jì)學(xué)意義。4組間插入閉式引流（作為影響疼痛評(píng)分的一個(gè)因素）差異無統(tǒng)計(jì)學(xué)意義（P=0.894）。各組的眩暈、頭痛、視力障礙和瘙癢等其他副作用頻率可忽略不計(jì)。

表3 4組患者運(yùn)動(dòng)時(shí)VAS評(píng)分比較 （分，±s）Table3 Comparison of VAS during exercise of four groups （score，±s）

表3 4組患者運(yùn)動(dòng)時(shí)VAS評(píng)分比較 （分，±s）Table3 Comparison of VAS during exercise of four groups （score，±s）

12 h 24 h第 1組（n =20） 2.92±0.71 1.91±0.44第 2組（n =20） 2.05±0.51 1.25±2.12第 3組（n =20） 1.15±0.58 0.25±0.44對(duì)照組（n =22） 3.86±0.83 3.04±0.65 F值 5.72 8.94 P值 0.013 0.001組別

表4 4組患者次要結(jié)局指標(biāo)和副作用的結(jié)果比較Table Comparison of secondary outcome and sides effect of four groups

3 討論

引入微創(chuàng)技術(shù)是為了使患者更舒適，希望能比開放手術(shù)后疼痛更輕，但術(shù)后組織創(chuàng)傷或損傷極為痛苦[11]。阿片類藥物已被用于降低微創(chuàng)手術(shù)術(shù)后疼痛，但大量使用阿片類藥物會(huì)引起許多圍手術(shù)期副作用，如：呼吸困難、困倦和鎮(zhèn)靜、術(shù)后惡心和嘔吐等[4]。普瑞巴林可通過減弱組織損傷誘導(dǎo)的背角神經(jīng)元超興奮性，在術(shù)后疼痛治療方面發(fā)揮重要的作用。普瑞巴林所需的達(dá)峰時(shí)間為1 h，同時(shí)在24～48 h內(nèi)達(dá)到穩(wěn)態(tài)[12]。雖然已有研究對(duì)普瑞巴林治療急性術(shù)后疼痛的效果進(jìn)行評(píng)估，但普瑞巴林濃度和手術(shù)類型仍存在爭(zhēng)議[13]。

本研究表明，不管濃度高低，普瑞巴林超前應(yīng)用于腹腔鏡子宮切除術(shù)與改善鎮(zhèn)痛效果相關(guān)，使用75、150及300 mg濃度普瑞巴林均能有效減輕術(shù)后疼痛。其他研究[14]表明，低濃度普瑞巴林無法減輕術(shù)后疼痛，可能是因?yàn)榈蜐舛绕杖鸢土謫未谓o藥或患者特征不一致。本研究證實(shí)，提高普瑞巴林濃度（150和300 mg）可明顯降低VAS評(píng)分。在腹腔鏡膽囊切除術(shù)的研究中也可見類似結(jié)果[15]。還有研究[16]發(fā)現(xiàn)，提高普瑞巴林濃度與不良反應(yīng)風(fēng)險(xiǎn)增加相關(guān)。相反，JOKELA等[17]的研究表明，150和300 mg普瑞巴林的術(shù)前濃度不僅無法降低腹腔鏡子宮切除術(shù)后的疼痛評(píng)分，而且與不良反應(yīng)（眩暈、視力模糊和頭痛）的發(fā)生率增加相關(guān)。本研究結(jié)果與JOKELA等[17]結(jié)果有差異，可能由于本組患者術(shù)前接受兩次超前鎮(zhèn)痛，術(shù)后6 h給予1次即可產(chǎn)生更好的鎮(zhèn)痛效果。

臨床試驗(yàn)的隨機(jī)分組可控制混雜變量，然則普瑞巴林與非甾體抗炎藥間發(fā)生一定相互作用的若干變量尚無法明確其中的關(guān)系。如果疼痛評(píng)分和服用鎮(zhèn)痛藥可分為兩個(gè)獨(dú)立結(jié)局指標(biāo)進(jìn)行評(píng)估，則不會(huì)考慮普瑞巴林的凈影響或服用鎮(zhèn)痛藥的影響。在重復(fù)ANOVA中，筆者以鎮(zhèn)痛藥（哌替啶和雙氯芬酸）為混雜變量。普瑞巴林組靜息時(shí)和運(yùn)動(dòng)時(shí)的疼痛評(píng)分均低于對(duì)照組，300 mg普瑞巴林為最有效濃度。近期一項(xiàng)Meta分析[18]表明，普瑞巴林與阿片類藥物用藥組中靜息和運(yùn)動(dòng)時(shí)疼痛評(píng)分降低有關(guān)，但未建議治療急性疼痛的適宜濃度。在本研究中，盡管300 mg普瑞巴林的鎮(zhèn)靜評(píng)分明顯更高，但副作用發(fā)生率4組間差異無統(tǒng)計(jì)學(xué)意義。此外，還有予以更高濃度普瑞巴林（600 mg）的研究，然而眩暈和鎮(zhèn)靜等副作用的發(fā)生率更高[19]。因此，筆者建議，用150 mg普瑞巴林來更好地進(jìn)行鎮(zhèn)痛和減輕副作用。4組患者術(shù)后惡心嘔吐發(fā)生率差異無統(tǒng)計(jì)學(xué)意義，表明用藥安全性與對(duì)照組相當(dāng)。

綜上所述，超前服用75、150和300 mg普瑞巴林能夠減輕腹腔鏡子宮切除術(shù)后疼痛。比較不同濃度和副作用后顯示，口服150 mg普瑞巴林是腹腔鏡子宮切除術(shù)后減輕術(shù)后疼痛的一種安全、有效的方法。