改良超長(zhǎng)方案與拮抗劑方案對(duì)高齡肥胖多囊卵巢綜合征患者體外受精-胚胎移植妊娠結(jié)局的影響

姚佳娜，曾曉霞

(廣東省汕頭市中心醫(yī)院生殖中心，廣東 汕頭 515031)

多囊卵巢綜合征(PCOS)是導(dǎo)致女性不孕的一個(gè)重要疾病原因，該疾病病情復(fù)雜，臨床表現(xiàn)形式多樣，具有較高的不孕率，其中在高齡肥胖PCOS患者中表現(xiàn)更為明顯[1]。罹患不孕癥時(shí)，患者承受著極大的心理壓力，容易出現(xiàn)心理問(wèn)題，甚至影響生理健康。隨著現(xiàn)代促孕技術(shù)的深入研究，體外受精-胚胎移植(IVF-ET)得到了顯著發(fā)展，技術(shù)逐漸成熟，為廣大不孕患者的有效治療帶來(lái)了新的希望[2]。在IVF-ET治療過(guò)程中，促排卵是一個(gè)關(guān)鍵環(huán)節(jié)，如何提高受精率，并有效改善妊娠結(jié)局是臨床一時(shí)在促排卵過(guò)程中一直關(guān)注的重點(diǎn)。目前，促排卵方案日趨個(gè)體化，有多種方案在臨床上應(yīng)用，各有優(yōu)缺點(diǎn)[3]。但較少研究比較改良超長(zhǎng)方案與拮抗劑方案在高齡肥胖PCOS患者IVF-ET中應(yīng)用效果。本次研究中通過(guò)比較改良超長(zhǎng)方案與拮抗劑方案在高齡肥胖PCOS患者不孕中的應(yīng)用效果，以期為促排卵方案的選擇提供一定臨床依據(jù)。

1 對(duì)象與方法

1.1 對(duì)象選取2014年1月至2018年6月在我院接受IVF-ET治療的90例高齡肥胖PCOS不孕患者，納入標(biāo)準(zhǔn)：①所有患者均符合PCOS診斷標(biāo)準(zhǔn)，超聲檢查表現(xiàn)為多囊卵巢；并且稀發(fā)排卵或無(wú)排卵；②均存在IVF適應(yīng)證(6個(gè)月以上標(biāo)準(zhǔn)的促排卵周期治療后仍未妊娠)；③年齡≥35歲；④體重指數(shù)(BMI)>24 kg/m2。排除標(biāo)準(zhǔn)：①高雄激素表現(xiàn)或者高雄激素血癥患者；②男方精子質(zhì)量檢查異?；颊?；③由其他明確病因?qū)е碌牟辉谢颊摺０凑罩委煼桨阜譃閷?duì)照組(n=42)和觀察組(n=48)。對(duì)照組年齡35～43歲[(38.1±5.4)歲]；BMI 24.5～32.8 kg/m2[(26.8±4.2)kg/m2]，糖耐量2 h PG(6.40±0.99)mmol/L；胰島素2 h INS(49.18±33.65)mmol/L，曾接受運(yùn)動(dòng)干預(yù)。觀察組年齡35～43歲[(38.6±5.8)歲]；BMI24.4～32.6 kg/m2[(26.5±4.4)kg/m2]，糖耐量2 h PG(6.22±0.89)mmol/L，胰島素2 h INS(46.11±30.27)mmol/L，曾接受運(yùn)動(dòng)干預(yù)治療。對(duì)照組和觀察組高齡肥胖PCOS患者年齡、BMI、糖耐量和胰島素水平等一般資料比較差異無(wú)統(tǒng)計(jì)學(xué)(P> 0.05)，具有可比性。患者均自愿參與本研究且知情同意，本研究經(jīng)醫(yī)院倫理委員會(huì)批準(zhǔn)。

1.2 方法

1.2.1對(duì)照組 給予拮抗劑方案：患者在月經(jīng)周期第2～3 d抽取靜脈血，檢測(cè)相關(guān)生殖激素水平，同時(shí)進(jìn)行卵巢B超檢查，評(píng)估患者卵巢功能情況，給予促性腺激素(Gn)150～250 U/d(商品名：果納芬)，定期監(jiān)測(cè)患者卵泡發(fā)育情況，根據(jù)發(fā)育情況調(diào)整Gn的具體用量。定期進(jìn)行B超監(jiān)測(cè)，當(dāng)主導(dǎo)卵泡直徑≥14 mm或血清黃體生成素(LH)水平超過(guò)10.0 mIU/L時(shí)，注射一定劑量(0.25 mg/d)的促性腺激素釋放激素拮抗劑(商品名：思則凱)。繼續(xù)監(jiān)測(cè)，當(dāng)至少有一個(gè)卵泡直徑≥18 mm時(shí)，注射人絨毛膜促性腺激素(HCG)5000～10000 IU，36 h后進(jìn)行取卵操作。

1.2.2觀察組 給予改良超長(zhǎng)方案：在患者治療前1個(gè)月經(jīng)周期即開始用藥，在該月經(jīng)周期的第1～2 d肌肉注射劑量為1.5 mg的長(zhǎng)效促性腺激素釋放激素激動(dòng)劑(商品名：達(dá)菲林)，經(jīng)過(guò)28 d后再注射達(dá)菲林1次，劑量為1.5 mg，第2次注射后的14 d抽取患者靜脈血，檢測(cè)相關(guān)生殖激素水平，再進(jìn)行卵巢B超監(jiān)測(cè)檢查，最后全面評(píng)估，確定是否已經(jīng)達(dá)到調(diào)降的水平。當(dāng)患者血清卵泡生成激素(FSH)、LH水平均<5.0 mIU/L，E2水平<50 pg/ml，且卵巢B超顯示子宮內(nèi)膜厚度<5 mm，無(wú)直徑>0.8 cm竇卵泡時(shí)，皮下注射液Gn(果納芬)150～250 IU/d。繼續(xù)監(jiān)測(cè)，當(dāng)至少有一個(gè)卵泡直徑≥18 mm時(shí)，注射HCG 5000～10000 IU，注射HCG后36 h進(jìn)行取卵操作。

兩組患者均在成功取卵后的5 h進(jìn)行常規(guī)體外共培養(yǎng)受精，成功取卵的患者采卵日起給予黃體支持：肌肉注射黃體酮60 mg，在成功取卵后3 d進(jìn)行胚胎移植，移植日開始家用地孕酮片10 mg，每天2次加強(qiáng)黃體支持，兩藥聯(lián)用至移植后14天。移植術(shù)后12～14天靜脈抽血檢測(cè)β-HCG水平，移植術(shù)后4～5周進(jìn)行子宮B超檢查，明確是否臨床妊娠。

1.3 觀察指標(biāo)比較兩組患者Gn用藥情況(包括Gn使用總量和Gn使用天數(shù))、注射HCG日相關(guān)指標(biāo)(包括LH水平和子宮內(nèi)膜厚度)、受精和妊娠結(jié)局(包括平均取卵數(shù)、成熟卵數(shù)、成功受精卵數(shù)2倍原核(2PN)、臨床妊娠率和流產(chǎn)率)。觀察兩組卵巢過(guò)度刺激綜合征(OHSS)發(fā)生率。

1.4 統(tǒng)計(jì)學(xué)方法應(yīng)用SPSS 19.0統(tǒng)計(jì)學(xué)軟件進(jìn)行數(shù)據(jù)分析。計(jì)量資料以均數(shù)±標(biāo)準(zhǔn)差表示，組間比較采用獨(dú)立樣本t檢驗(yàn)。計(jì)數(shù)資料以百分率表示，比較采用卡方檢驗(yàn)。P<0.05為差別有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義。

2 結(jié)果

2.1 兩組Gn用藥情況比較觀察組Gu使用總量及使用天數(shù)較對(duì)照組增加，差異有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義(P< 0.05)。見表1。

表1 兩組患者Gn用藥情況比較

2.2 兩組HCG日相關(guān)指標(biāo)比較HCG日觀察組患者LH水平低于對(duì)照組(P< 0.05)，而兩組子宮內(nèi)膜厚度差異無(wú)統(tǒng)計(jì)學(xué)意義(P> 0.05)。見表2。

表2 兩組患者HCG日相關(guān)指標(biāo)比較

2.3 兩組受精和妊娠結(jié)局比較觀察組患者成功受精卵數(shù)和臨床妊娠率高于對(duì)照組(P< 0.05)，兩組平均取卵數(shù)、成熟卵數(shù)及流產(chǎn)率比較差異無(wú)統(tǒng)計(jì)學(xué)意義(P> 0.05)。見表3。

2.4 兩組OHSS發(fā)生率比較對(duì)照組患者發(fā)生OHSS 3例(7.14%)，觀察組發(fā)生OHSS 5例(10.41%)，兩組OHSS發(fā)生率比較，差異無(wú)統(tǒng)計(jì)學(xué)意義(χ2=0.30，P= 0.59)

表3 兩組患者受精和妊娠結(jié)局比較

3 討論

隨著生活壓力增大和生活環(huán)境改變，不孕癥的發(fā)生率出現(xiàn)上升趨勢(shì)，是家庭不穩(wěn)定的重要因素。其中PCOS是導(dǎo)致不孕癥的一個(gè)重要病因，該疾病患者常表現(xiàn)為月經(jīng)稀發(fā)、高雄激素、高LH等多種癥狀[4，5]。近年來(lái)，輔助生殖技術(shù)迅速發(fā)展，IVF-ET技術(shù)日益成熟，為不孕癥患者及家庭帶來(lái)了福音。對(duì)于接受IVF-ET治療的高齡肥胖PCOS不孕患者，如何提高受精率和改善妊娠結(jié)局一直是臨床上致力解決的問(wèn)題。

促排卵是IVF-ET治療過(guò)程中的一個(gè)重要環(huán)節(jié)，提高成功受精率是保證治療成功的關(guān)鍵步驟。目前的研究報(bào)道中，已經(jīng)有多種促排卵方案在臨床上應(yīng)用，且優(yōu)缺點(diǎn)存在差異[6]。拮抗劑方案是卵巢低反應(yīng)致不孕患者的常用促排卵方案，該方案不對(duì)垂體進(jìn)行調(diào)節(jié)，通過(guò)抑制LH早熟峰而達(dá)到促排卵目的[7]。與其他促排卵方案相比，該方案用藥相對(duì)簡(jiǎn)單，且用藥周期短，適合于卵巢功能低下的不孕患者[8]。但是，拮抗劑方案存在一定的缺點(diǎn)，如果LH峰提早出現(xiàn)，將出現(xiàn)卵泡閉鎖、卵泡過(guò)早黃素化不良反應(yīng)，并出現(xiàn)子宮內(nèi)膜和卵子發(fā)育不同步現(xiàn)象，從而導(dǎo)致不孕患者容受性差，進(jìn)一步導(dǎo)致較低的臨床妊娠率[9]。與拮抗劑方案不同的是，改良超長(zhǎng)方案能夠明顯降低患者血清LH水平，無(wú)LH峰提早出現(xiàn)現(xiàn)象，降調(diào)節(jié)后血清LH水平較低，通過(guò)補(bǔ)充一定量的LH，可以有效避免排卵前卵泡黃素化的不良反應(yīng)，明顯提高卵母細(xì)胞質(zhì)量[10，11]。而且，有研究顯示[12]，改良超長(zhǎng)方案中應(yīng)用促性腺激素釋放激素激動(dòng)劑可以有效避免子宮內(nèi)膜的不規(guī)則生長(zhǎng)，減輕子宮局部炎癥反應(yīng)，抑制自身抗體，并減少患者體液中的細(xì)胞因子，改善不孕癥患者子宮內(nèi)膜的容受性，提供一個(gè)適合胚胎著床的內(nèi)環(huán)境，由此提高臨床妊娠成功率。但目前關(guān)于改良超長(zhǎng)方案與拮抗劑對(duì)高齡肥胖PCOS不孕患者IVF-ET妊娠結(jié)局影響的報(bào)道較少。

本次研究中90例接受IVF-ET治療的高齡肥胖PCOS不孕患者，與拮抗劑方案組相比，應(yīng)用改良超長(zhǎng)方案組患者Gn使用總量和使用天數(shù)增加，注射HCG日LH水平降低，成功受精卵數(shù)增加，臨床妊娠率提高，而注射HCG日子宮內(nèi)膜厚度、平均取卵數(shù)、成熟卵數(shù)及流產(chǎn)率組間比較差異無(wú)統(tǒng)計(jì)學(xué)意義，結(jié)果表明改良超長(zhǎng)方案能夠提高高齡肥胖PCOS不孕患者的受精率和臨床妊娠率，在改善妊娠結(jié)局方面具有更明顯的優(yōu)勢(shì)，這主要與該方案避免卵泡閉鎖、卵泡過(guò)早黃素化不良反應(yīng)及改善子宮內(nèi)膜容受性等有關(guān)。

綜上所述，對(duì)于接受IVF-ET治療的高齡肥胖PCOS不孕患者，改良超長(zhǎng)方案能夠提高受精率和臨床妊娠率，優(yōu)于拮抗劑方案。