血栓抽吸聯合梗死相關動脈內給予替羅非班及硝普鈉對STEMI無復流的療效及安全性評價

徐莉瓊，陳安芳，唐成玥，李德錦

(成都市雙流區第一人民醫院心內科，四川 成都 610299)

急性ST段抬高型心肌梗死(ST-elevation myocardial infarction，STEMI)是在冠狀動脈粥樣硬化狹窄的基礎上出現斑塊破裂，從而形成血栓急性堵塞血管腔造成心肌缺血損傷。盡快有效開通罪犯血管，重建心肌血供，盡可能減少心肌組織的損害是該病的治療關鍵[1]。急診經皮冠狀動脈介入治療(proximate percutaneous coronary intervention，PPCI)是公認為治療STEMI患者最有效的手段[2]。目前許多研究表明，PPCI治療中血栓抽吸聯合替羅非班可以減輕無復流現象，且安全性較好。然而，許多血栓負荷高的患者在PPCI時仍會出現慢血流或無復流現象。這是由于冠狀動脈遠端栓塞、微血管痙攣、內皮功能障礙、缺血性損傷以及微循環障礙等所引起[3]。REOPEN-AMI試驗提示，硝普納(NTP)可以顯著提高PPCI術后ST段完全回落比例(STR)，減少梗死相關動脈(Infarction-related artery，IRA)無復流或慢血流的發生，同時可以改善心功能[4]。目前關于STEMI進行急診PCI術中，血栓抽吸聯合替羅非班及NTP是否安全有效的臨床研究較少，本研究主要觀察重度血栓負荷的STEMI患者，急診PCI術中使用血栓抽吸聯合IRA內替羅非班及NTP的有效性及安全性。

1 資料與方法

1.1 一般資料連續入選雙流區第一人民醫院2014年5月至2017年6月所有PPCI的STEMI患者，根據造影結果血栓負荷TIMI血栓分級≥2級的患者納入本研究，共86例。入選標準：符合2010年《急性ST 段抬高型心肌梗死診斷和治療指南》中的診斷標準，并符合PPCI指征，IRA直徑≥2.5 mm。排除標準：①年齡≥75歲；②心源性休克；③既往經皮冠狀動脈腔內成形術、支架植入術和冠狀動脈旁路移植術；④既往有出血史；⑤6周前進行大的外科手術；⑥1年前患腦血管?。虎吣I功能不全；⑧補救性PCI；⑨對替羅非班過敏。按編號單雙數隨機分為A、B兩組各43例，兩組年齡、性別差異無統計學意義(P>0.05)，見表1，所有患者簽署手術同意書。

表1 兩組患者一般資料比較

1.2 方法所有STEMI患者嚼服阿司匹林腸溶片(拜爾醫藥保健有限公司，BJ32225)300 mg 、硫酸氫氯吡格雷(波立維，賽諾菲(杭州)圣德拉堡民生制藥有限公司，6 A551)600 mg、阿托伐他汀鈣(立普妥，輝瑞制藥有限公司，R34411)40 mg，靜脈給予肝素鈉注射液(海普天，成都市海通藥業有限公司，170312)100 U/kg。冠脈造影后進行血栓抽吸，血栓抽吸后前向血流恢復，再經抽吸導管至IRA病變段進行冠脈內藥物注射。A組給予替羅非班(遠大醫藥(中國)有限公司，20041165)10 μg/kg冠脈內推注，隨后200 μg NTP(武漢仁福藥業，21017010-1)快速推注，20 ml肝素鹽水2 min緩慢推注；B組給予替羅非班10 μg/kg冠脈內推注，隨后5 ml肝素鹽水快速推注，20 ml肝素鹽水2 min緩慢推注。之后，兩組患者均成功置入藥物洗脫支架。術中每超過1小時靜脈推注1000U普通肝素，活化部分凝血活酶時間(APTT)維持在1.5～2倍。術后均以0.075 μg/(kg·min)持續微泵泵入替羅非班8～12 h。術后長期口服阿司匹林100 mg/d和波立維75 mg/d(至少12個月)、立普妥20 mg/d以及冠心病規范化治療，根據術中情況皮下注射低分子肝素3～7 d。

1.3 觀察指標由兩位有經驗的心內科介入醫生根據標準方法對其進行評估。①TIMI血栓分級：0級：無血栓；1級：管腔顯影模糊，無確切血栓；2級：明確的血栓，但<1/2血管直徑；3級：明確的血栓，1/2～2倍血管直徑；4級：明確的血栓，>2倍血管直徑；5級：全堵病變。②TIMI血流分級：0級：血管遠端無前向血流；1級：造影劑部分通過，但不能填充遠端血管。2級：造影劑能完全填充遠端血管，但充填和消除速度比正常慢。3級：造影劑快速充盈遠端血管并迅速消除[ 5]。③STR：術前及術后90分鐘各檢查心電圖1次，統計ST段最高導聯ST段較術前回落≥50%的例數及百分比。心電圖醫生對血管造影數據不知情。④ TMPG：0級為IRA區域心肌無造影劑顯影；1級造影劑緩慢灌注，但不能從微血管排空，心肌顯影在超過3個心動周期時仍存在；2級為造影劑均延遲進出微血管，但在3個心動周期后排空；3級為造影劑正常進出微血管[6]。⑤心功能指標：術后1周行超聲心動圖檢查測定左室射血分數(LVEF)；⑥術后隨訪6月，由?？漆t生進行電話或再次入院后評估，觀察主要不良心血管事件(Major adverse cardiovascular events，MACE)的發生，：包括嚴重心絞痛、靶血管再次血運重建、再發急性心肌梗死、心力衰竭加重及心源性猝死。⑦ 大出血情況：血紅蛋白下降>50 g/L；需要輸血≥3單位；需外科手術治療；顱內出血；腹膜后出血。隨訪過程中，兩組隨訪均無失訪情況。

1.4 統計學方法應用SPSS16.0統計軟件。計量資料以均數±標準差表示，組間均數比較采用t檢驗；計數資料以百分率表示，組間差異比較采用χ2檢驗。P<0.05為差異有統計學意義。

2 結果

2.1 兩組臨床基線和血管造影特征比較兩組間冠心病危險因素和癥狀發作到血管再通時間，以及IRA和TIMI血流分級無顯著差異，兩組PCI支架直徑和支架長度差異均無統計學意義(P>0.05)。見表2。

表2 兩組患者的臨床基線資料比較

2.2 兩組術后觀察指標比較與B組比較，A組術后TIMI3級血流更優，PCI術后A組STR較高，TMPG 2～3級的比例較高，術后1周LVEF較高，差異均有統計學意義(P<0.05)。兩組之間MACE的發生率及大出血的發生率比較，差異均無統計學意義(P>0.05)。兩組MACEs的發生率差異無統計學意義，其中A組1例心衰加重再次住院，B組2例心絞痛加重，1例心衰加重；兩組大出血的發生率差異無統計學意義(P>0.05)，其中A組發生2例消化道出血，B組發生1例消化道出血。見表3。

表3 兩組患者術后觀察指標比較

3 討論

目前許多研究表明，STEMI的患者大多數存在高血栓負荷，在進行PPCI時，臨床上發現有部分患者盡管支架置入前進行血栓抽吸和(或)冠脈內使用替羅非班，術后血管再通，且血管造影也未見血管機械阻塞，但仍出現冠脈前向血流緩慢或無復流現象。無(慢) 復流的發生原因考慮與血管收縮、血栓、斑塊脫落以及術中微小血栓形成導致遠端血管栓塞、微循環功能障礙有關，且與氧化應激、炎癥反應及手術機械等因素損傷血管內皮細胞有關。無復流的發生大大降低PPCI的療效，成為PPCI最難克服的難題。對于急診PCI中“無復流”現象，預防尤為重要[7]。無復流的原因中，血管收縮和微循環痙攣被認為是最重要和最有可能逆轉的機制之一。

替羅非班是一種短效制劑，競爭性抑制纖維蛋白原和血小板膜糖蛋白IIB/IIIA受體的集合，抑制血小板活化，減少炎性因子的釋放，抑制纖維蛋白原和血小板結合，對無復流的預防和治療均起到重要作用[8]。NTP是一氧化氮(NO)的直接供體，不需要細胞內代謝生成NO，NO通過擴張血管而增加血流量，也可抑制血管遠端病變血小板聚集[9]。

本研究通過血栓抽吸導管給予固定劑量的NTP(200 μg)聯合替羅非班，揭示了兩組患者在臨床特征和冠脈造影特征一致的情況下，A組比B組在提高IRA最終TIMI，STR和TMBG更有效，術后1周LVEF A組優于B組，而心肌再灌注水平可以通過心電圖中抬高的 STR來反映，抬高的 ST 段迅速回落是心肌恢復有效灌注的重要標志[10]。因此，通過血栓抽吸導管給予NTP聯合替羅非班較單獨給予替羅非班更能改善心肌灌注，從而減少心肌損傷，進一步改善預后。此外，通過血栓抽吸導管將NTP及替羅非班直接作用于IRA的安全性和耐受性相當好，兩組MACE和大出血的發生率差異無統計學意義。本研究中固定劑量(200 μg)并沒有導致嚴重的或持續性可能引發休克狀態的低血壓。

本研究在許多方面不同于以往的研究。首先，以前NTP是在慢血流或無復流出現后才給予，而本研究中，NTP聯合替羅非班在慢血流或無復流出現之前給予，起到預防在先。此外，以前NTP主要是通過指引導管注射到冠狀動脈，而本研究NTP通過血栓抽吸導管直接注入IRA，局部用藥，起效更快，全身副作用更少。本研究也存在局限性，樣本量少，時間短，其遠期預后還需要進行更大樣本量和更長時間隨訪來進一步研究。

總之，重度血栓負荷的STEMI患者進行PPCI時，血栓抽吸導管聯合IRA內給予替羅非班及NTP(200 μg)，可以減少無復流的發生，提高心肌灌注，改善心臟功能，且不增加MACE及大出血風險。