血清白介素17與阿爾茨海默病病人認知功能的相關性研究

阿爾茨海默病(Alzheimer disease,AD)是老年期癡呆最常見原因[1],其發病率高,嚴重威脅老年人群的生活質量及生命安全。隨著對AD免疫機制的重視,許多學者認為慢性炎癥狀態是AD發病和進展的關鍵因素[2],炎癥反應在AD發生發展中的作用引起了廣泛重視[3-4]。

研究發現,產生白細胞介素17(interleukin-17,IL-17)的Th17 細胞及其細胞因子參與多種自身免疫性疾病和炎癥性疾病的發生過程,起到促進細胞釋放炎癥因子的作用[5]。Th17細胞能夠分泌產生IL-17、IL-17F、IL-6以及腫瘤壞死因子-α(tumor necrosis factor-α,TNF-α)等,其中最重要的效應因子是IL-17,其受體在體內廣泛表達。研究表明,Th17細胞介導的炎癥反應可能參與AD的病理過程[6]。目前關于Th17介導的炎癥反應在AD發病中的作用大多停留在動物及體外實驗研究階段,且IL-17與AD發病關系的相關臨床資料報道相對較少。本研究旨在探討AD病人外周血IL-17的表達水平,及其與Addenbrooke認知評估量表第三版(Addenbrooke cognitive examination Ⅲ,ACE-Ⅲ)及簡易精神狀態量表(Mini-Mental Status Examination,MMSE)認知功能評分的相關性。

1 資料和方法

1.1 研究對象 選取2017年4月至2018年6月在神經內科住院的病人104例為研究對象,其中認知功能正常組(對照組)36例,年齡61～81歲,平均(68.17±9.89)歲;輕度認知功能障礙(MCI)組36例,年齡63～91歲,平均(74.75±8.21)歲; AD組32例,年齡64～89歲,平均(80.56±6.46)歲。納入標準:(1)年齡≥60 歲;(2)本人同意參與研究;(3)可以完成相關的神經心理學量表;(4)有初中及以上的文化水平(受教育年限≥6年)。排除標準:(1)急性心、腦血管疾病病人;(2)既往或現在正在飲酒或吸煙者;(3)合并抑郁或其他影響認知功能疾病者;(4)合并其他系統感染、自身免疫性疾病及嚴重肝腎功能不全者;(5)不能配合問卷者。AD的診斷符合美國精神病學會的精神障礙診斷和統計手冊(DSM-Ⅳ) 的診斷標準,MCI 的診斷符合Peterson 等[7]制訂的評價標準,并且由至少2名主治及主治以上醫師共同診斷。

1.2 方法

1.2.1 IL-17檢測:應用酶聯免疫吸附法(ELISA)檢測血清中的IL-17水平,嚴格按試劑盒說明書進行操作。

1.2.2 認知功能評估:采用ACE-Ⅲ及MMSE量表進行認知功能測評。ACE-Ⅲ總分為100分,目前常用的認知功能損害篩查界值為ACE-Ⅲ≤83分[8]。MMSE 總分為30分,根據教育程度在下列臨界值以上為認知功能損害篩查界值,文盲組17分,小學組20分,中學組22分,大學或以上組23分。所有量表均由經統一培訓的神經內科專業醫師進行評估,所有受試者在評估期間均保持良好的精神狀態和較好的依從性,并簽署知情同意書。

2 結果

2.1 3組一般資料比較 3組病人年齡比較,差異具有統計學意義(P<0.01),其中AD組年齡較對照組明顯升高(P<0.01),但與MCI組差異無統計學意義。3組性別、文化程度、高血壓病史、糖尿病史及高脂血癥史差異無統計學意義,見表1。

2.2 3組IL-17水平及認知功能評分比較 與對照組相比,AD組IL-17水平明顯升高(P<0.01);MCI組IL-17與對照組及AD組比較,差異無統計學意義。AD組MMSE得分較對照組及MCI組明顯降低(P<0.01),而對照組與MCI組間MMSE得分差異無統計學意義;3組間ACE-Ⅲ評分差異具有統計學意義(P<0.01)。

表1 3組間基本資料比較

注：與對照組比較,**P<0.01

表2 3組間IL-17水平與認知功能評分比較

注：與對照組比較,**P<0.01,與MCI組比較,△△P<0.01

2.3 IL-17與認知功能評分相關性分析 Pearson相關分析顯示,IL-17與MMSE及ACE-Ⅲ評分呈負相關(r分別為-0.382和-0.446)。采用偏相關分析校正年齡后,IL-17與MMSE無明顯相關性,與ACE-Ⅲ呈負相關(r=-0.372，P<0.05)。

3 討論

到目前為止,AD的病因尚未明確,可能的病因包括遺傳因素、環境因素、神經毒性損傷、氧自由基損傷、激素水平異常等。隨著研究的進展,諸多學者認可免疫炎癥在AD的發生發展中起重要作用。本研究發現,IL-17表達水平在AD病人中明顯升高。通過相關性分析IL-17與認知功能評分的關系發現,在校正了年齡后,IL-17與MMSE無明顯相關性,而與ACE-Ⅲ評分呈負相關。

本結果提示,IL-17可能在AD的發生發展中起一定作用,這與前人多項研究結果一致。Tian等[9]研究發現,IL-17可增加大鼠手術后認知功能損害,應用IL-17單克隆抗體可改善大鼠認知功能。McManus等[10]及Zhang等[6]發現,增加腦內IL-17表達可加重小鼠AD樣病理損害表現。

本研究存在一定局限性,選用樣本量偏小,且僅檢測了IL-17這一炎癥指標,關于IL-17在AD中作用是加重AD損害還是起保護作用,還需要大型臨床試驗進一步驗證。

總之,我們研究發現，IL-17在AD病人中表達增高,并且IL-17與ACE-Ⅲ評分呈負相關,提示IL-17可能與AD發病有一定相關性。