睪酮治療對男性糖代謝作用的Meta分析Δ

黃麗麗 袁 麗 袁嫚嫚 楊玉瑩 慶啟婷 趙 梅*

1.安徽醫科大學護理學院（安徽合肥 230601）；2.中國科學技術大學附屬第一醫院（安徽合肥 230001）；3.安徽醫科大學國際教育學院（安徽合肥 230032）

糖尿病作為一種流行范圍廣泛、患病率急劇增加的慢性非傳染性疾病，所造成的全球性公共衛生問題日益嚴峻。世界衛生組織最新發布的《2014年全球非傳染性疾病現狀報告》顯示，我國2010年糖尿病患病率為8.1%，2014年激增至10.1%，其中男性糖尿病患病率為11.3%[1]，因此男性糖尿病的預防和治療值得關注。有多項Meta分析結果證明低睪酮水平與男性2型糖尿病或代謝綜合征的發生相關[2-4]。最近一項大型前瞻性隊列研究[5]結果也證明，低睪酮水平是男性胰島素抵抗以及2型糖尿病發生的高風險因素。這說明，通過睪酮治療升高男性體內睪酮水平，有可能起到預防或治療糖尿病的作用。此外，性腺功能減退癥的發病率也呈上升趨勢，且易并發胰島素抵抗及糖代謝紊亂，因此，睪酮治療對性腺功能減退癥患者糖代謝改善的作用也被關注[6]。目前，關于睪酮治療對男性糖代謝影響的研究較多，但結果仍存在爭議。現對相關研究進行Meta分析，旨在確定睪酮治療對男性糖代謝的影響，確定其作用，為臨床上可能將睪酮治療用于男性糖尿病的防治提供依據。

資料與方法

一、文獻檢索

計算機檢索美國國立醫學圖書館（PubMed）、Web of Science、ELSEVIER ScienceDirect（SDOS）數據庫、中國生物醫學數據庫（CBM）、CNKI、萬方和維普數據庫，檢索截止時間為2017年6月。英文檢索詞包括：testosterone therapy、testosterone replacement therapy、testosterone treatment、glucose metabolism、blood glucose、insulin、insulin resistance、HbA1c、FPG、men 、RCT。中文檢索詞包括睪酮治療、睪酮替代治療、十一酸睪酮、糖代謝、胰島素、胰島素抵抗、血糖、糖化血紅蛋白、男性、隨機對照實驗。

二、文獻篩選

文獻篩選由兩名研究者獨立進行，通過閱讀題目和摘要，排除明顯不符合納入標準的文獻后，再閱讀全文判斷是否符合納入標準，最終納入符合全部納入標準的文獻。納入標準：（1）隨機對照試驗研究；（2）研究對象的信息詳細；（3）干預組僅為睪酮治療干預，且干預試劑的種類、劑量、干預方式以及干預時間明確；（4）結局指標是糖代謝相關指標，包括空腹血糖、空腹胰島素、糖化血紅蛋白（HbA1c）、胰島素抵抗（HOMA-IR），結局指標數據完整，單位和格式一致，若能進行轉化的也納入。具體的單位換算如下：血糖的換算單位：1mmol/l=18mg/dlL胰島素的換算單位：1pmol/l=6.965mIU/mL。

三、質量評價及資料提取

依據Cochrane系統評價手冊5.1.0版關于RCT質量評價標準[7]（Cochrane Handbook for Systematic Reviews of Interventions Version 5.1.0,2011）對納入文獻進行真實性評價。評價條目包括：（1）隨機順序產生；（2）對隨機方案的分配隱藏；（3）對研究對象及干預實施者采取盲法檢出；（4）對結果測評者采取盲法；（5）結局指標數據的完整性；（6）選擇性報告研究結果的可能性；（7）其他方面的偏倚來源。對每個條目做出偏倚風險低、偏倚風險高、不清楚的判斷，完全滿足上述7條質量標準為低度偏倚（A級）；部分滿足為中度偏倚 （B級）；完全不滿足為高度偏倚（C級）。資料提取由兩名研究者獨立進行，提取內容主要包括：作者和發表時間、國家、樣本量、研究對象年齡、疾病狀況、兩組干預試劑的種類以及劑量、干預方式、干預時間以及結局指標等，提取結果由兩名研究者交叉核對和驗證。

四、統計方法

采用RevMan5.3軟件進行數據分析。首先對納入的研究進行異質性檢驗，若納入研究的異質性較小（P＞0.1， I2＜50%)，則認為各研究具有同質性，采用固定效應模型進行Meta分析；若納入研究的異質性較大（P≤0.1，I2≥50%），則采用隨機效應模型，或通過亞組分析以及Meta回歸減少異質性；若異質性太大且不能合并，則采用描述性分析。本研究比較的結局變量為計量資料，存在結局指標單位不統一的情況，故采用標準化均數差SMD作為分析的統計量。

結 果

一、納入研究

通過數據庫檢索及人工篩選后,初檢文獻588篇,經閱讀題目及摘要后剔除動物實驗研究、綜述、Meta分析、類實驗研究等不符合納入標準的研究，得到11篇文獻；進一步閱讀全文，剔除結果以圖示形式未給出具體數據的文獻1篇。最終納入10篇文獻，其中英文文獻9篇，中文文獻1篇；研究對象包括2型糖尿病患者、代謝綜合征患者、性腺功能減退癥患者以及幾種疾病合并患者。具體特征見表1。對10篇文獻進行真實性評價,所有文獻的質量均為B級，具體見表2。

二、Meta分析結果

（一）睪酮治療對糖代謝的影響

納入8項研究，其中JONES等研究分別納入了2型糖尿病患者和代謝綜合征患者，且在給出干預后6個月和12個月的數據，因此，作為4組數據納入。其中，3篇研究顯示睪酮治療對空腹血糖沒有影響，另外5篇顯示睪酮能降低空腹血糖水平。經異質性檢驗，各研究間無異質性（P=0.63，I2=0）。Meta分析結果顯示，睪酮治療組患者空腹血糖水平下降[SMD=-0.13，95%CI=（-0.25,-0.01）,P=0.03]，結果見圖 1。

表1 納入研究的基本特征

表2 納入研究的質量評價

圖1 睪酮治療對血糖影響的Meta分析

（二）睪酮治療對糖化血紅蛋白的影響

納入7項研究，干預組260人，對照組232人。其中2篇研究顯示，睪酮治療對糖化血紅蛋白沒有影響，其余5項研究顯示睪酮治療能降低糖化血紅蛋白水平。經異質性檢驗，各研究間具有同質性（P=0.08，I2=46%），采用固定效應模型合并統計量，結果顯示：與對照組相比，睪酮治療組患者的HbA1c值下降[SMD=-0.25,95%CI=（-0.43,-0.07）,P=0.006]，結果見圖 2。

圖2 睪酮治療對HbA1影響的Meta分析

（三）睪酮治療對空腹胰島素的影響

納入6項研究，共9組數據。其中JONES[12]等人研究中，干預時間為6個月對空腹胰島素水平沒有影響。其余研究均顯示睪酮治療能降低空腹胰島素水平。干預組490人，對照組436人。經異質性檢驗，各研究間具有同質性（P=0.10，I2=41%），采用固定效應模型合并統計量，結果顯示：與對照組相比，睪酮治療能降低空腹胰島素水平[SMD=-0.16，95%CI=（-0.29,-0.03），P=0.01]，結果見圖3。

圖3 睪酮治療對胰島素影響的Meta分析

（四）睪酮治療對胰島素抵抗的影響

納入6項研究，干預組271人，對照組219人。其中1篇研究顯示，睪酮治療對胰島素抵抗沒有影響，其余均顯示，睪酮治療能降低胰島素抵抗。異質性檢驗結果顯示，各研究具有異質性（I2=91%，P＜0.001），故進行亞組分析，結果顯示：在單純2型糖尿病患者睪酮治療能改善患者胰島素抵抗水平，在單純遲發性性腺功能減退癥患者中，對照組與睪酮治療組的HOMA-IR值差異無統計學意義。Averse[14]等研究結果與其他研究存在較大異質性。整體而言，睪酮治療能改善男性患者的胰島素抵抗水平[SMD=-0.99，95%CI=（-1.68,-0.31），P=0.005]，結果見圖 4。

（五）亞組分析

由森林圖結果看出，空腹血糖水平及空腹胰島素水平這兩個結局指標中存在較多爭議，故根據干預時間以及疾病種類進行亞組分析。由表3可見，干預時間分組結果發現，空腹血糖水平在干預時間為小于等于6個月時，兩組差異具有統計學意義；空腹胰島素水平，在干預時間大于6個月時，兩組差異明顯。根據疾病種類分組，結果發現，空腹血糖在遲發性性腺功能減退癥并發糖尿病或者代謝綜合征患者中下降明顯；空腹胰島素在遲發性性腺功能減退癥患者中下降明顯。

三、發表偏倚

將4項結局指標納入的研究分別進行漏斗（圖5～8）分析，發現每個指標下納入的各研究基本沿中線呈對稱分布，呈倒置的漏斗狀，說明納入的研究發表偏倚較小。

圖4 睪酮治療對HOMA-IR影響的Meta分析

表3 亞組分析結果

圖5 以空腹血糖為結局指標的文獻漏斗圖

圖6 以HbA1c為結局指標的文獻漏斗圖

圖7 以空腹胰島素為結局指標的文獻漏斗圖

圖8 以HOMA-IR為結局指標的文獻漏斗圖

討 論

睪酮是一種在碳水化合物、脂肪和蛋白質代謝中起關鍵作用的激素。眾所周知，睪酮對男性的體脂成分和肌肉質量有重要影響，睪酮缺乏與脂肪量增加（特別是中樞性肥胖）、胰島素敏感性降低、糖耐量受損、甘油三酯和膽固醇升高以及低密度脂蛋白膽固醇有關，所有這些因素都存在于2型糖尿病和代謝綜合征中[18,19]。因此，有研究[20]認為，體脂成分和肌肉在睪酮對糖尿病的影響中起著重要的中介作用。睪酮缺乏導致肌肉組織的減少以及脂肪組織尤其是內臟脂肪組織的增加。肌肉組織是主要的糖清除位置（清除率80%），因此肌肉組織的減少會降低糖清除。脂肪組織會降低胰島素敏感性，睪酮缺乏患者出現中心性肥胖，導致胰島素敏感性降低[9,19,21]。有研究[22]通過動物實驗發現，睪酮缺乏導致大鼠空腹血糖水平升高，與肝臟內以及肝外的胰島素抵抗有關。但對于睪酮引起胰島素抵抗的直接具體機制目前還不明確。

睪酮治療是指通過外源性補充睪酮使血清睪酮達到或接近正常生理水平。Marin等[23]于1992年首次報道睪酮能在3個月間改善肥胖男性的葡萄糖清除率和降低血漿胰島素水平。Kapoor等[16]于2006年首次報道睪酮替代療法能改善伴有2型糖尿病的性腺功能減退癥患者的胰島素抵抗和血糖控制。隨著研究的增多，關于睪酮治療對糖代謝的影響的結果存在不一致。

本Meta分析結果發現，與對照組相比，睪酮治療降低了血糖和糖化血紅蛋白值，這說明睪酮治療能改善患者的血糖控制。此外，睪酮干預后，患者的空腹胰島素水平降低，HOMA-IR值下降。這說明，睪酮治療也能降低患者胰島素抵抗水平。但是，在亞組分析結果顯示，在單純遲發性性腺功能減退癥患者中，與對照組相比HOMA-IR值差異無統計學意義，可能的原因是亞組分析中僅有兩篇研究被納入、樣本量較小導致。文獻綜述發現，空腹血糖水平以及空腹胰島素水平存在爭議較多，故根據干預時間和疾病種類進行亞組分析。結果發現，存在干預時間和疾病種類上的差異，血糖水平在短期干預時間內下降明顯，長時間干預后下降不明顯；此外，空腹血糖在遲發性性腺功能減退癥并發糖尿病或代謝綜合征患者中下降明顯。空腹胰島素在更長干預時間后或者遲發性性腺功能減退癥患者中下降明顯。但是，由于納入的研究量較少，所以，結果還需要進一步驗證。關于睪酮治療改善糖代謝的機制，一方面可能是抑制體內炎癥反應[15]，另一方面是通過抑制脂肪前體細胞的增殖和分化，從而減少瘦素、脂聯素等多種脂肪組織儲備或分泌的激素，改善糖代謝[24,25]。

綜上所述，臨床上睪酮治療可以提高糖尿病患者的胰島素敏感性降低胰島素抵抗，且有利于血糖控制。因此，這說明在糖尿病前期或者睪酮水平下降以及性功能減退患者中，可以考慮將睪酮治療作為一種預防手段，防止或者延緩糖尿病的發生。同時研究也說明，體成分的改善在預防和治療糖尿病中起著關鍵作用，如減肥、飲食的改進、運動、優化糖尿病控制的生活方式等措施仍然是糖尿病的一線治療方法。