神經內分泌前列腺癌的臨床特征及診治（2例報告并文獻復習）

程嘉豪 金大春 張唯力

重慶醫科大學附屬第二醫院泌尿外科（重慶 400010）

神經內分泌前列腺癌(neuroendocrine prostate cancer,NEPC)與普通前列腺癌的臨床特征完全不同，發病率低，惡性程度高，易于早期轉移且較少伴有PSA升高。近年來隨著新型雄激素受體(androgen receptor,AR)途徑抑制劑阿比特龍、恩雜魯胺等的開發應用，前列腺癌伴神經內分泌分化 (neuroendocrine differentiation,NED)或去勢后NEPC (treatment-emergent NEPC,t-NEPC)的比例逐漸增加。現報告我院2017年收治的2例NEPC病例，并結合文獻將該病的流行病學特點、臨床表現、病理特征、診治方案及預后進行總結，為臨床醫師診治該病提供參考。

病例報告

例1，男，81歲，因“進行性排尿困難半年，加重伴尿痛1周”于2017年4月22日入院。半年前患者出現排尿困難，尿線變細，伴尿頻、夜尿增多，1周前上述癥狀加重伴明顯尿痛，無肉眼血尿、畏寒發熱等不適，余病史無特殊。直腸指診示前列腺II°增大，表面光滑，質韌無壓痛，邊緣清楚，中央溝消失，退指無血跡。tPSA：7.09ng/mL，fPSA：2.60ng/mL，fPSA/tPSA：0.37， 睪 酮 ：77.70ng/dL。泌尿系彩超：左腎結石；前列腺增生，大小約5.0cm×5.4cm×3.8cm；膀胱壁不規則增厚。胸片：側位片上胸椎及心影后方可疑斑片影；右上肺少許陳舊灶。患者完善檢查后考慮前列腺增生，行TURP術，術中見12點方向前列腺組織呈分葉狀凸向膀胱腔內，電切見局部組織異常，呈碎渣樣、絮狀改變，質脆易出血。術后病理：前列腺伴NED的低分化腺癌，Gleason評分5+5=10 分 （圖 1）。 免疫表型：PSA、NSE、HCK、P63、EMA、Vim、LCA、CerbB-2 陰性；P504S(局灶 +)、Ki-67(20%+)、P53 陽性；Syn、CgA、PSAM、80%CK、LCK 中度陽性；AR強陽性。患者術后規律予以氟他胺、亮丙瑞林去勢治療，去勢治療8個月后，患者突發持續嚴重肉眼血尿，予以止血輸血、持續膀胱沖洗等對癥治療無緩解，后反復行經尿道膀胱血凝塊清除術，平均每次沖洗出血凝塊350mL，期間并行前列腺動脈栓塞止血術，術后患者仍有活動性出血，血Hb進行性下降，血尿素肌酐、血鉀反復波動后持續上升，最終在2018年5月1日死于晚期腫瘤合并全身多器官功能衰竭，生存時間為12個月。

例2，男，68歲，因“左骶尾部伴肛門疼痛1月余”于2017年11月29日入院。患者于1個月前出現左側骶尾部及肛門疼痛，無肉眼血尿、排尿困難等不適。患者有高血壓、冠心病、2型糖尿病和腦梗塞病史，余病史無特殊。直腸指征示前列腺II°增大，表面凹凸不平呈結節感，左側較為突出并壓迫直腸，質硬無壓痛，邊緣不清，中央溝消失，退指無血跡。tPSA：0.38ng/mL，fPSA：0.04ng/mL，fPSA/tPSA：0.11，睪酮：92.10ng/dL。 胸 + 全腹部CT：左肺上葉舌段鈣化灶；前列腺增生伴鈣化，局部與左側精囊、直腸前壁分界不清，左側精囊不規則增大。盆腔MRI：前列腺左側外周帶占位，大小約33.5mm×37.1mm×39.1mm，考慮前列腺癌伴鄰近移行帶受侵可能，腫塊右側緣與臨近直腸分界欠清，直腸受侵不除外。右側精囊萎縮，左側精囊受壓阻塞可能。盆腔未見明顯腫大淋巴結及積液（圖3）。ECT：未見腫瘤骨轉移征象。患者完善檢查后行B超引導下前列腺穿刺活檢術。術后病理：神經內分泌癌（圖2）。免疫表型：PSA、P504S、CKH、LCA、CD3、CD20、CK、S-100 陰 性 ，CgA、Syn 弱陽性；P63、EMA 部分(+)陽性；NSE、KI-67(70%+)、CD99陽性；CD56中度陽性。患者分別于2017.12.19、2018.01.15予以EP方案化療：依托泊苷(110mg，D1-3)+順鉑(130mg,D1)，28d為 1個周期。 2個周期化療后，患者訴骶尾部疼痛較前好轉，復查頭+胸+上腹部CT未見腫瘤相關異常。盆腔MRI：前列腺腫物較前稍增大，大小約37.7mm×44.7mm，左側精囊腺及直腸受侵可能；右側精囊腺未見顯示（圖4）。ECT：未見腫瘤骨轉移征象。tPSA:0.31ng/mL，fPSA:0.04ng/mL，fPSA/tPSA:0.13，睪酮：121.00ng/dL。復查結果示化療效果欠佳，建議患者行前列腺癌根治術，患者拒絕手術治療，后于2018年3月16日行超聲引導下前列腺粒子置入術。現帶瘤生存，規律隨訪。

圖1 例1前列腺伴NED的低分化腺癌(HE×40)；

圖2 例2神經內分泌前列腺癌(HE×40)；

圖3 例2化療前盆腔MRI；

圖4 例2化療后盆腔MRI

討 論

一、流行病學特點

NEPC臨床罕見，檢索Pubmed、Embase及Cnki等國內外數據庫，全球近20年報道不足400例，其中最常見的是前列腺癌伴NED，惡性程度最高的小細胞癌占比小于1%[1]。NEPC中位生存時間僅10個月，5年總生存率為12.6%[2]。最新2016年第4版《泌尿系統和男性生殖器官腫瘤WHO分類》中NEPC的病理學分型如下：(1)前列腺腺癌伴NED；(2)腺癌伴潘氏細胞樣NED；(3)類癌；(4)小細胞癌；(5)大細胞癌[3]。 10%～100%前列腺腺癌中均存在少量神經內分泌 (neuroendocrine,NE)細胞[4]，其中5%～10%腺癌可見大量單個的或呈簇巢狀分布的癌性NE細胞，可診斷前列腺癌伴NED。由癌性NE細胞組成，具備NE腫瘤特定結構且表達NE標記的腫瘤，可診斷為小細胞癌、類癌或大細胞癌。本文例1即屬前列腺腺癌伴NED；例2分型未明，結合病理特征及免疫表型，考慮小細胞癌可能性大。

NEPC的細胞來源尚不清楚。有學者提出其源自于正常NE細胞發生致癌性突變，但更多學者認為NEPC(t-NEPC)是前列腺腺癌細胞通過遺傳或表觀遺傳失調向NED譜系的轉分化，且NED程度與腫瘤侵襲性、疾病進展和不良預后相關[5]。

二、臨床表現

NEPC多發生于老年人，平均年齡69.3歲[6]，亦有低齡患者報道。與普通前列腺癌類似，NEPC臨床表現不典型，隨病程進展可出現會陰不適、尿路刺激征、排尿困難或血尿等癥狀，但患者PSA往往正常或輕度升高，極易誤診為前列腺增生或慢性前列腺炎。不同的是，NEPC早期便發生肝、骨、肺、淋巴結及中樞神經系統轉移，部分患者還可因腫瘤細胞分泌激素而出現副腫瘤綜合征，如Cushing綜合征、高鈣血癥、重癥肌無力或異常分泌抗利尿激素、甲狀旁腺激素等[7]。本文例1即是以排尿困難癥狀就診，考慮前列腺增生，行TURP術治療后偶然發現腫瘤，中位生存時間窗附近出現嚴重血尿，與文獻報道相符；例2出現左骶尾部及肛門疼痛，考慮腫瘤早期侵及直腸及周圍神經所致。

三、病理特征及診斷

NEPC主要依靠病理特征及免疫表型進行診斷。與其他來源的小細胞癌類似，光鏡下前列腺小細胞癌缺乏腺癌腺泡結構，呈片巢狀分布，可有凝固性壞死區，腫瘤細胞呈小圓形或短梭形，核質比高，幾乎裸核，細胞邊界模糊，核染色較深而核仁不明顯，核分裂象和擠壓現象常見[8]。50%～60%病例以純小細胞癌的形式發生，構成單純NEPC的主要類型，亦可與腺癌同時發生。而類癌胞質則相對豐富，核分裂象少，無腫瘤壞死現象，常與腺癌并存。大細胞癌主要由巨大的瘤細胞巢構成，巢周圍呈柵欄狀、花環狀排列，常伴地圖狀壞死，腫瘤細胞大，呈圓形或橢圓形，胞質豐富，嗜雙色性，核染色深但核仁明顯，核分裂象常見[9]。混合型NE癌同時存在NE腫瘤(小細胞癌、類癌或大細胞癌)和腺癌兩種甚至更多組分，組分間轉變比較明顯。

光鏡下小細胞癌與Gleason 5級腺癌形態學上有重疊，可根據免疫表型將其鑒別。PSA、PSAP、PSMA、P501S、P504S等是經典前列腺腺癌標記，即使在低分化腺癌中亦有廣泛表達，而NEPC不表達或僅局灶性表達。 NEPC 主要表達 NSE、CgA、Syn、CD56、TTF-1等標記，文獻報道上述標記陽性率分別為85%、80%、85%、92%、83%，而低分化腺癌則不表達，少數混合癌PSA、PSAP可呈陽性[10,11]。本文2例免疫表型符合文獻報道。通過形態學和免疫表型仍難確定分型的病例，推薦采用“具有小細胞癌和腺泡性腺癌重疊特征的前列腺癌”來命名。

NEPC的臨床診斷與普通前列腺癌大體類似，主要包括直腸指征及影像學檢查(泌尿系彩超、盆腔CT和MRI等)，但上述檢查并不具備影像學診斷特異性，最終均需依靠病理特征及免疫表型進行確診。

四、治療方式

NEPC臨床罕見，現有治療方案是從少數病例報道中獲得的，有效性和安全性尚難確立。對早期或局限病例應按侵襲性腫瘤處理，行前列腺癌根治術并結合術后放化療，即使有局部浸潤也應行根治性或姑息性手術[12]。Tamas等對16例局限混合型NEPC患者行根治術并結合放化療，無進展生存期達46個月[13]。但多數患者就診時已有淋巴結或遠隔器官轉移，僅能行姑息性減瘤治療，手術聯合放化療應成為此類患者的首選治療方式。

國內研究發現化療與患者生存期關系密切，接受化療與未行化療的1年生存率分別為50%和9%[14]。以鉑類為基礎的化療(依托泊苷/多西他賽+鉑類)是首選治療方案[1]，但有效持續時間較短，很快出現耐藥及疾病進展。本文例2即采用依托泊苷+順鉑方案化療，但獲益甚微，需聯合其他治療方式改善患者預后。在一項II期研究中，12例患者采用“多西他賽+卡鉑”和“依托泊苷+順鉑”的循環化療方案，中位生存期達16個月[15]。1例腺癌/小細胞癌混合并伴有骨盆、淋巴結轉移的患者，聯合應用去勢治療、化療(依托泊苷+順鉑6個療程)及放療，臨床緩解達36個月[16]，凸顯出多學科聯合治療的優越性。

放射治療可控制轉移性NEPC的局部癥狀，常與化療聯用，但其有效性受到一定質疑。文獻指出對術后病檢切緣陽性或pT3患者應予以放射治療[17]。常規計量為45～55Gy，根據前列腺體積進行調整。亦有學者指出對非轉移性NEPC患者，手術根治能顯著改善患者生存期，但放療無保護作用；而對轉移性病例，無論采取手術或放療，均無法顯著改善患者預后[6]。

是否行去勢治療應由腫瘤病理類型定奪。研究發現手術或去勢治療參數的變化與患者生存期均無明顯關聯[14]，但臨床上仍建議對混有腺癌成分的病例行去勢治療。大多數前列腺癌初期均對去勢治療有效，但經過中位時間12～18個月后，幾乎所有病例都將進展為去勢抵抗性前列腺癌，其中包括25%～30%的t-NEPC[18]。去勢治療是導致癌細胞發生NED最主要的導火索[19-21]。去勢后癌細胞通過轉分化或克隆選擇過程增強組織NED，轉分化為AR(-)的癌細胞表現出對AR通路抑制的適應性，在p53和Pten共同突變失活的背景下，MYCN和AURKA大量表達擴增，并與表觀遺傳因子SOX2、EZH2協同作用，共同誘導前列腺腺癌細胞轉分化為癌性NE細胞。而經過去勢治療的克隆選擇過程，大量腺癌細胞凋亡，AR(-)的癌性NE細胞存活并繼續增殖，通過表達激活不同途徑和生物過程的神經肽促進剩余腫瘤細胞雄激素非依賴性生長和侵襲轉移。

考慮到去勢治療對腺癌細胞NED的潛在誘導作用，故建議去勢治療前先行予以化療[21]。本文例1患者術后僅行去勢治療，忽視了化療的重要性，這是導致腫瘤進展時間縮短的重要因素。間歇性去勢治療可用于前列腺癌患者，以延遲去勢治療抵抗引起的NED和腫瘤進展時間[22]。治療期間應定期復查血清PSA及NE標記，對PSA較低而NSE、CgA、Syn升高者應高度警惕NED或t-NEPC發生。單純NEPC(小細胞癌、類癌、大細胞癌)不表達AR及PSA，去勢治療不會使腫瘤細胞進入凋亡狀態，去勢治療對其無效[23]。

針對NEPC的分子靶向治療是當今研究熱點，其治療機制主要包括三個方面：（1）通過阻斷NEPC發生的基因組改變和分子途徑阻止其誘導；（2）選擇性靶向殺傷癌性NE細胞；（3）通過抑制癌癥干細胞獲得或逆轉轉分化過程，將癌性NE細胞恢復至AR敏感狀態。實驗證實N-myc和AURKA協同誘導前列腺癌的NED[18]，MYCN基因過度表達并進一步激活PARP1，PARP2，BRCA1，RMI2和 TOPBP1。 使用 AURKA 抑制劑 Danusertib(PHA 739358)或 Alisertib(MLN8237)可破壞AURKA-MYCN復合物以抑制MYCN依賴性轉錄，從而特異性抑制癌性NE細胞生長及NE標記表達[24,25]。癌性NE細胞靶向研究主要集中在SSTR受體領域。大多數NE腫瘤表達SSTR2，故針對SSTR2具有高親和力的生長抑素類似物(奧曲肽、帕瑞肽和蘭瑞肽等)被用于NEPC的治療[26]。其不僅作用于癌細胞，還能影響癌細胞周圍微環境，抑制血管生成，促進細胞凋亡。生長抑素類似物中加入放射性標記，可通過局灶微環境放療效應增強抗腫瘤作用。靶向癌癥干細胞獲得或逆轉轉分化過程也能阻止NEPC的誘導。前列腺癌干細胞表現出乙醛脫氫酶(ALDH)的高度活性，用ALDH抑制劑雙硫侖可抑制ALDH活性并使迫使其重獲上皮細胞性狀，降低其惡性程度及治療抗性[27]。普通前列腺癌到NEPC的轉分化與表觀遺傳因子EZH2的上調密切相關，抑制EZH2可逆轉轉分化過程，增加細胞AR表達減少NED，現有EZH2抑制劑包括GSK2816126和tazemetostat等[28,29]，然而其療效僅在淋巴瘤、CRPC等實驗階段獲得證實，對NEPC的療效尚待探索。

五、預后

NEPC預后主要取決于NE腫瘤的成分及比例，而與血清PSA和腺癌成分關系不大[14]。研究發現NSE、CgA與腫瘤的雄激素非依賴、進展及預后相關，但NSE和CgA間無相關性，是NEPC的獨立預后因素[30]。NED程度越高，血清NSE、CgA、Syn表達就越強，而PSA無明顯變化。考慮到PSA在NEPC診斷及預后的局限性，故有學者建議將血清NSE、CgA、Syn代替 PSA作為NEPC術后復發轉移和病情監測指標。

通過對國內外文獻報道的復習，結合我院NEPC患者的臨床資料，我們有如下體會：（1）NEPC是一種罕見的高度惡性腫瘤，細胞來源尚有爭議；（2）NEPC缺乏特異性臨床表現，早期即易發生轉移，誤診概率較大；（3）NEPC的診療方案有待統一，早期診斷并采取手術結合放化療的多學科綜合治療可提高患者生存率。近年來許多國內外學者致力于NEPC多種基因與信號轉導途徑的探索，未來從分子機制抑制、逆轉腫瘤NED進程將有望改善NEPC患者的臨床結局。