西黃丸在女性乳腺癌患者新輔助化療中的輔助作用與機制

張喜平 唐鑌鑌 楊紅健 俞星飛 喬恩奇

乳腺癌是癌癥死亡的最常見原因之一［1］。近期美國癌癥統計研究報道，因乳腺癌死亡的人數占女性惡性腫瘤死亡總數的14%［2］。對于Ⅱ、Ⅲ期乳腺癌患者進行新輔助化療能夠有效防止耐藥細胞株和新轉移灶的形成，控制微小轉移，且延長患者生存期［3］。化療藥物在發揮治療作用的同時常會產生一些毒副反應，包括近期反應（如消化道反應、皮膚黏膜損害、內臟器官損害和骨髓抑制等）和遠期反應（如免疫抑制、致畸和第二腫瘤等）［4］。研究表明，西黃丸具有輔助乳腺癌化療的作用［5］。薈萃分析顯示，西黃丸聯合化療可提高患者近期療效和總生存率，減輕治療副作用［6］。本文探討西黃丸在女性乳腺癌患者新輔助化療中的輔助作用及機制。

1 資料與方法

1.1 臨床資料 選擇2015年10月至2018年9月浙江省腫瘤醫院IIA～IIIC期女性乳腺癌新輔助化療患者60例。納入標準：（1）符合乳腺癌診斷標準及分期標準IIA-IIIC期的女性患者；（2）術前無明顯胃腸功能障礙；（3）經全面檢查評價能耐受化療者；（4）預期生存期≥1年。排除標準：（1）存在其他部位原發性惡性腫瘤；（2）同時接受放療治療；（3）合并有重要臟器功能障礙及嚴重的糖尿病、自身免疫性疾病等；（4）合并嚴重精神疾病及精神失常；（5）無法接受長期隨訪；（6）未按規定用藥；（7）對藥物過敏以及途中放棄治療者。隨機分為對照組（僅化療）與觀察組（西黃丸聯合化療），每組各30例。

1.2 方法 所有患者化療基本方案為AC（或EC）*4→T*4或者TH*4（多柔比星/表柔比星+環磷酰胺→多西他賽±赫賽汀）。如部分患者中途由于各種原因進行手術，術后依然繼續完善剩余周期化療方案。如少數患者由于化療耐藥更改了化療方案，繼續遵守原有組別的治療計劃。化療期間定期對患者病情進行評估，若病情進展則改為其它化療方案。化療期間均給予常規西醫治療措施，如升白細胞治療、抑酸、止吐、護肝、補液等。觀察組在對照組治療基礎上加用西黃丸（浙江天一堂藥業有限公司，國藥準字Z19993389），自化療開始口服，3g/次，2次/d，直至全部化療方案結束。由于新輔助化療后提倡升白細胞藥物使用采取一級預防措施，兩組大多數患者均給予長效（新瑞白，山東齊魯制藥有限公司）或短效粒細胞集落刺激因子皮下注射（瑞白，山東齊魯制藥有限公司）治療。其中，對照組和觀察組患者使用升白細胞針劑例數相等，劑量相當。隨訪至2018年12月患者是否存活。本項目經本院倫理委員會批準。

1.3 療效評價 參考實體瘤療效評價標準RECIST（1.1版），客觀緩解率（RR）=（CR+PR）/總數×100%。體力狀況評價和生活質量評價：參照卡勞夫斯基（Karnofsky）評分標準評估兩組患者末次化療后1周內患者的KPS評分和FACIT疲勞評分。KPS評分滿分為0～100分，體力狀況最好為100分。FACIT疲勞量表中13個指標均采用5級評分法：一點也不、有一點、有些、相當、非常；各個條目依次記0～4分，各條目相加得分越低，表明生活質量越好［7］。化療毒副作用評估：所有患者在接受化療前均被系統評估相關臨床癥狀、體征及化驗和輔助檢查結果，在化療結束后評估化療的近期療效和毒副作用，評估指標包括化療引起的毒性反應（主要包括消化道反應、皮膚指甲損害、肝功能損害和骨髓抑制）及臨床療效［完全緩解（CR）、部分緩解（PR）、疾病進展（PD）、疾病穩定（SD）］。血液評估指標主要有肝功能［丙氨酸轉氨酶（ALT）、天冬氨酸轉氨酶（AST）］、血常規（白細胞計數、粒細胞計數）。

1.4 統計學方法 采用SPSS 20.0統計軟件。計量資料以（±s）表示，采用獨立樣本t檢驗；計數資料比較用卡方檢驗，以P＜0.05為差異有統計學意義。

2 結果

2.1 一般資料 對照組平均年齡（49.43±7.92）歲，觀察組平均年齡（50.67±10.80）歲，兩組平均年齡差異無統計學意義（t=0.504，P＞0.05）。兩組患者臨床分期：對照組IIA期 1例、IIB期5例、ⅢA期16例、ⅢB期5例、ⅢC期3例。觀察組IIB期3例、ⅢA期14例、ⅢB期9例、ⅢC期4 例。兩組臨床分期比較差異無統計學意義（χ2=2.919，P＞0.05）。兩組患者分子分型：對照組三陰性型11例、Her-2陽性型8例、LiminalB1（Ki-67＞14%）型 3 例、LiminalB2（Her-2陽性）型4例、Luminal A型4例。觀察組三陰性型10例、Her-2陽性型6例、LiminalB1（Ki-67＞14%）型5例、LiminalB2（Her-2陽性）型3例、Luminal A型6例。

2.2 兩組患者化療后不良反應比較 化療期間對照組與觀察組發生胃腸道不良反應分別為25例、16例；發生皮膚指甲損害分別為23例、13例。觀察組胃腸道不良反應發生率和皮膚指甲損害發生率均明顯低于對照組，且差異有統計學意義（χ2=6.944，P＜0.01；χ2=6.339，P＜0.05）。

2.3 兩組患者臨床療效比較 對照組CR、PR、SD、PR例數分別為4、18、5、3例，客觀緩解率73.3%；觀察組CR、PR、SD、PD例數分別為5、19、3、3例，客觀緩解率80%，兩組客觀緩解率比較差異無統計學意義（χ2=0.373，P＞0.05）。

2.4 兩組患者化療前后部分指標比較 見表1。

表1 兩組化療前后部分指標比較（x±s）

3 討論

西黃丸由牛黃、麝香、乳香和沒藥組成，其中牛黃具有清熱解毒、利膽保肝作用。麝香具有著散結消腫、抗菌和抗炎作用。沒藥和乳香具有去腐生肌、消腫止痛、行氣活血功效。西黃丸能有效對抗多種惡性腫瘤，并能緩解化療藥物產生的毒副作用［8］。西黃丸可以抑制乳腺癌細胞增殖、誘導細胞凋亡的作用，其作用隨著含藥血清濃度的增加而增強［9］。西黃丸含藥血清可抑制人乳癌細胞系（MCF-7）細胞生長，并可干擾其細胞周期［10］，其還能抑制乳腺癌細胞的增殖，誘導人乳腺癌細胞凋亡［11］。研究人員指出西黃丸輔助治療乳腺癌有顯著療效，可以消除殘留的腫瘤細胞，減少術后炎癥反應，并能有效降低化療毒性［12］。

有研究者將西黃膠囊用于輔助乳腺癌患者的化療，通過卡氏評分和FACT-B評分發現，化療聯合西黃膠囊觀察組的體力狀況和生活質量均優于單用化療組患者，并可以降低患者部分化療藥物的毒副作用。王黎［13］研究表明西黃丸聯合化療組的客觀緩解率高于對照組，化療毒副作用發生率低于對照組。本資料中觀察組胃腸道不良反應發生率和皮膚指甲損害發生率明顯低于對照組，表明西黃丸解毒作用明顯。

本資料顯示，觀察組患者化療后白細胞、中性粒細胞計數明顯高于化療前。吳國玉［12］研究發現乳腺癌患者術后使用西黃丸的觀察組白細胞數量明顯高于未使用西黃丸的對照組患者，兩者差異有統計學意義（P＜0.01）；西黃丸不僅可提高患者的白細胞總數和免疫球蛋白含量，對細胞免疫也有調節作用。一項Meta分析提示西黃丸/膠囊輔助治療有助于改善西醫治療產生的白細胞減少、貧血、血小板減少、胃腸道反應以及肝、腎功能受損等不良反應［14］。