雙倍劑量氯吡格雷強(qiáng)化抗栓對(duì)CHD經(jīng)皮冠狀動(dòng)脈支架植入術(shù)后CLR患者血小板聚集功能的影響

胡丹初

雙聯(lián)抗血小板治療是減少經(jīng)皮冠狀動(dòng)脈介入治療術(shù)后患者支架內(nèi)再狹窄發(fā)生最重要的治療方法［1-2］，目前國(guó)內(nèi)僅有氯吡格雷可作為二磷酸腺苷（ADP）受體途徑的拮抗劑，然而氯吡格雷的敏感性受各種因素影響［3］，較多的文獻(xiàn)報(bào)道指出氯吡格雷在抗血小板作用上存在個(gè)體差異［4］。有4%～30%的患者出現(xiàn)氯吡格雷低反應(yīng)性（CLR），即服用常規(guī)劑量氯吡格雷難以達(dá)到預(yù)期的血小板聚集抑制率，導(dǎo)致明顯增加患者發(fā)生心血管不良事件及支架內(nèi)血栓的風(fēng)險(xiǎn)，因此檢出CLR患者并適當(dāng)調(diào)整抗血小板治療對(duì)患者預(yù)后非常有必要。本次通過(guò)光學(xué)血小板聚集儀檢測(cè)雙聯(lián)抗血小板治療后患者的血小板聚集率，分析加倍計(jì)量氯吡格雷對(duì)經(jīng)皮冠狀動(dòng)脈介入治療術(shù)后CLR患者血小板聚集率的影響，并分析用藥的安全性，現(xiàn)將結(jié)果報(bào)道如下。

1 資料與方法

1.1 一般資料 連續(xù)入選2015年7月至2017年1月本院就診的已接受支架植入術(shù)（均為1年內(nèi)接收的手術(shù)）的冠心病（CHD）患者，通過(guò)光學(xué)血小板聚集儀篩選CLR患者82例。納入標(biāo)準(zhǔn)：（1）參考中華醫(yī)學(xué)會(huì)心血管病學(xué)會(huì)制定相關(guān)指南標(biāo)準(zhǔn)［5］，術(shù)前診斷為穩(wěn)定型（或不穩(wěn)定型）心絞痛或急性心肌梗死者；（2）入院前已接受支架植入術(shù)；（3）年齡18～80歲；（4）對(duì)氯吡格雷低反應(yīng)性者；（5）患者資料完整，經(jīng)醫(yī)院倫理會(huì)研究同意，患者知情并簽署知情同意書(shū)。排除標(biāo)準(zhǔn)：（1）出血性疾病史或具有較高出血風(fēng)險(xiǎn)的患者（血小板計(jì)數(shù)＜80×109/L）；（2）合并其它系統(tǒng)性疾病者。隨機(jī)將所選患者分為氯吡格雷雙倍劑量組（41例）和氯吡格雷常規(guī)劑量組（41例）。

1.2 方法 （1）藥物治療：入院后所有患者口服100 mg阿司匹林+300mg氯吡格雷的負(fù)荷量，此后以100 mg（1次/d）阿司匹林+75mg（1次/d）氯吡格雷維持，在此期間常規(guī)服用其它CHD藥物。其中氯吡格雷雙倍劑量組抗血小板治療方案為100mg阿司匹林（1次/d）+150mg氯吡格雷（1次/d），連續(xù)治療3個(gè)月，此后計(jì)量調(diào)整為100mg阿司匹林（1次/d）+75mg氯吡格雷（1次/d），治療9個(gè)月；氯吡格雷常規(guī)劑量組抗血小板治療方案為100mg阿司匹林（1次/d）+75mg氯吡格雷（1次/d），連續(xù)治療12個(gè)月。（2）血小板聚集檢測(cè)：入院患者阿司匹林和氯吡格雷維持治療1周后采集靜脈血5ml完成血小板聚集功能，室溫下離心血樣取上層富血小板血漿，通過(guò)全血自動(dòng)分析儀（XS-500i，Sysmex公司，日本）檢測(cè)富血小板血漿中的血小板計(jì)數(shù)，另將剩余血樣離心取上層貧血小板血漿，以其作為稀釋液將富血小板血漿中的血小板濃度稀釋至250000個(gè)/μl左右，通過(guò)光學(xué)血小板聚集儀（540VS，Chronolog 公司，美國(guó)）檢測(cè)血小板聚集功能，以富血小板血漿作為空白對(duì)照，對(duì)已校正的富血小板血漿樣本加入1mmol/L花生四烯酸10μl及5μmol/L二磷酸腺苷的2.5μl取最大血小板聚集率。查閱文獻(xiàn)［6］本次試驗(yàn)將5μmol/L 2.5μl二磷酸腺苷誘導(dǎo)的血小板聚集率（PLADP）＞40%定義為CLR，將1mmol/L10μl花生四烯酸誘導(dǎo)的血小板聚集率（PLAA）＞20%定義為阿司匹林抵抗（AR）。

1.3 效果評(píng)價(jià) 比較兩組住院期間及治療結(jié)束1個(gè)月隨訪的血小板聚集率，并統(tǒng)計(jì)治療結(jié)束1年后隨訪發(fā)生的不良事件，包括主要不良事件和次要不良事件，主要不良事件包括缺血性卒中、心源性猝死和非致死性心肌梗死，次要不良事件包括靶血管血運(yùn)重建和心源性再入院，并利用心肌梗塞溶栓（TIMI）出血分級(jí)定義的主要、次要及輕微出血進(jìn)行安全性評(píng)價(jià)。

1.4 統(tǒng)計(jì)學(xué)方法 采用SPSS 21.0統(tǒng)計(jì)軟件。計(jì)量資料以（±s）表示，組間比較采用t檢驗(yàn)，計(jì)數(shù)資料組間比較采用χ2檢驗(yàn)。以P＜0.05為差異有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義。

2 結(jié)果

2.1 兩組受試者基線資料比較 共入選82例患者，兩組患者的年齡、性別、BMI、TC、LDL、既往史、臨床診斷等資料比較，差異均無(wú)統(tǒng)計(jì)學(xué)意義（P＞0.05）見(jiàn)表1。

表1 兩組受試者基線情況比較（±s）

表1 兩組受試者基線情況比較（±s）

基線指標(biāo) 氯吡格雷雙倍劑量組（n=41）氯吡格雷常規(guī)劑量組（n=41） χ2/t值 P值年齡（歲） 63.1±9.8 62.2±11.4 0.383 0.703女性［n（%）］ 14（34.15） 12（29.27） 0.225 0.635 BMI（kg/m2） 24.2±3.6 25.0±2.9 1.108 0.271 TC（mmol/L） 4.4±1.2 4.6±1.4 0.695 0.489 LDL（mmol/L） 2.6±0.9 2.8±1.0 0.952 0.344既往史［n（%）］心肌梗死 3（7.32） 2（4.88） 0.213 0.644 PCI 4（9.76） 1（2.44） 1.917 0.166缺血性腦卒中 3（7.32） 5（12.20） 0.554 0.457吸煙 15（36.59） 14（34.15） 0.0534 0.817飲酒 7（17.07） 10（24.39） 0.668 0.414臨床診斷［n（%）］心肌梗死 14（34.15） 12（29.27） 0.225 0.635不穩(wěn)定型心絞痛 20（48.78） 17（41.46） 0.443 0.506穩(wěn)定型心絞痛 4（9.76） 5（12.20） 0.125 0.724高血壓 26（63.41） 29（70.73） 0.497 0.481糖尿病 13（31.71） 16（39.02） 0.480 0.488

2.2 兩組血小板聚集率比較 見(jiàn)表2。

表3 兩組住院期間及3個(gè)月隨訪血小板聚集率比較［%，（±s）］

表3 兩組住院期間及3個(gè)月隨訪血小板聚集率比較［%，（±s）］

注：與住院期間比較，*P＜0.05；與同期氯吡格雷常規(guī)劑量組比較，#P＜0.05

組別 n PLADP PLAA住院期間 3個(gè)月隨訪 住院期間 3個(gè)月隨訪氯吡格雷雙倍劑量組 41 51.2±6.6 33.5±9.9*# 4.1±2.3 3.4±2.0氯吡格雷常規(guī)劑量組 41 48.8±7.9 42.3±10.4* 3.9±2.2 3.8±2.4

2.3 兩組不良事件及安全性事件結(jié)果 見(jiàn)表3。

表3 兩組主要、次要不良事件及安全性事件結(jié)果［n（%）］

3 討論

雙聯(lián)抗血小板治療較單用阿司匹林治療心血管有更好的獲益，氯吡格雷是國(guó)內(nèi)應(yīng)用最廣泛的ADP受拮抗劑，對(duì)CHD及介入手術(shù)后患者的治療發(fā)揮了重要的作用。但氯吡格雷在抗血小板方面存在較大的個(gè)體差異，并非所有患者都能獲得預(yù)期的預(yù)后，部分患者存在CLR，增加了血栓性事件的發(fā)生。目前認(rèn)為造成CLR的主要原因可能與藥物代謝酶和受體基因多態(tài)性有關(guān)，其中最受關(guān)注的當(dāng)屬CYP2C19基因，其多態(tài)性對(duì)藥物代謝的影響顯著，尤其是CYP2C19*2和CYP2C19*3難以將氯吡格雷代謝為活性成分，難以使氯吡格雷發(fā)揮抗血小板能力，造成機(jī)體形成CLR。

目前已有研究針對(duì)CLR情況對(duì)氯吡格雷藥物適時(shí)適量進(jìn)行了強(qiáng)化［7］，但關(guān)于強(qiáng)化劑量的選擇及強(qiáng)化時(shí)間的把握尚未達(dá)成共識(shí)。臨床統(tǒng)計(jì)發(fā)現(xiàn)多數(shù)支架內(nèi)血栓事件出現(xiàn)在術(shù)后3個(gè)月內(nèi)，作者認(rèn)為選擇加倍氯吡格雷劑量1周治療時(shí)間相對(duì)偏短，不能最大限度地改善患者的臨床獲益，而時(shí)間選擇為半年又會(huì)增加出血事件的發(fā)生，本次試驗(yàn)將氯吡格雷劑量強(qiáng)化時(shí)間選擇為3個(gè)月，并通過(guò)光學(xué)血小板聚集儀PLADP定義CLR，結(jié)果顯示氯吡格雷劑量強(qiáng)化后PLADP明顯較氯吡格雷常規(guī)劑量低，且顯著改善CLR患者的心源性再入院率，提示劑量強(qiáng)化后可更好的抑制介入治療操作造成的血小板激活，加倍劑量有助于更好的發(fā)揮氯吡格雷的抗炎和血管保護(hù)作用，此外劑量強(qiáng)化并未明顯增加出血事件的發(fā)生。

本次試驗(yàn)的不足之處：一是觀察人數(shù)較少，誤差大，所得結(jié)果說(shuō)服力低，不能準(zhǔn)確的分析氯吡格雷加倍劑量后對(duì)CLR不良事件的影響，后續(xù)研究可作為Meta分析的資料，并可為臨床提供一定的依據(jù)；二是僅通過(guò)光學(xué)血小板聚集檢測(cè)篩選CLR患者的準(zhǔn)確率是否可靠，需要通過(guò)更多的方法進(jìn)行驗(yàn)證；三是隨訪時(shí)未復(fù)查冠狀動(dòng)脈造影，未對(duì)再狹窄等事件做出準(zhǔn)確的評(píng)估。

綜上所述，CLR患者給予雙倍劑量氯吡格雷強(qiáng)化治療3個(gè)月可顯著改善患者的血小板反應(yīng)性并減少其心源性再入院率，且未明顯增加出血事件的發(fā)生，這一結(jié)果說(shuō)明有必要進(jìn)行合適的強(qiáng)化抗血小板治療，不過(guò)雙倍劑量氯吡格雷治療仍有少數(shù)患者血小板聚集率并未得到理想抑制，此時(shí)臨床醫(yī)師需考慮其他抗血小板治療方案。