甲羥孕酮、酞咪呱啶酮聯合格拉司瓊防治化療致胃腸道毒副反應的前瞻性臨床研究

劉志飛 劉曉燕 劉紅 劉海濤 韓志超

摘 要：目的：通過觀察和分析甲羥孕酮、酞咪呱啶酮聯合格拉司瓊診治預防化療藥物所致胃腸毒副反應療效及安全性。方法：通過選取2017年12月至2018年06月威海婦幼保健醫院的化療的患者總107例，其化療的方案均包含中高度致吐化療藥物，根據統計隨機法分為對照組及觀察組，觀察組的化療周期內聯合應用甲羥孕酮、酞咪呱啶酮、格拉司瓊注射液，對照組單獨應用格拉司瓊注射液，以國際CTCAE標準，分類分析評價兩組患者化療所致胃腸毒副反應的發生率及不良反應程度，并對其進行安全性分析。結果：急性腹部痛、慢性腹瀉、急性的惡心、嘔吐的發生率及發生的程度兩組患者的差異無統計學意義（P>0.05）；觀察組的患者急性腹痛、慢性腹瀉、食欲下降的程度及發生率均低于做的對照組，研究顯示其差異有統計學意義（P<0.05）；而身體乏力、靜脈血栓、皮膚丘疹、排便不暢的發生率，分析兩組的患者差異均無統計學意義（P>0.05）；臨床試驗兩組的患者未能觀察到心、腦血管疾病及嚴重的肝腎功能不全的合并癥。結論：甲羥孕酮、酞咪呱啶酮聯合格拉司瓊用于防治化療所致食欲減退、腹瀉、延遲的惡心、嘔吐的療效很確切，且未觀察到相關藥物不良反應增加的風險，且安全可靠。

關鍵詞：甲羥孕酮；酞咪呱啶酮；格拉司瓊；化學治療毒副性反應

中圖分類號：R472.9+1；R730.53 文獻標識碼：A 文章編號：1671-2064（2019）15-0196-02

0 引言

腫瘤的發病率、死亡率呈逐漸上升的趨勢。手術治療、放射治療、化學治療是當今腫瘤癥的主要的三大治療手段，而很多化療藥物作用殺傷于腫瘤相關細胞同時，同時也對機體正常組織細胞產生或多不可逆的損傷，出現多方面系統，特別是重要臟器器官的毒性副損傷。尤其以消化胃腸毒性副反應更為常見，出現近89%不良胃腸反應，何海燕等研究更嚴重情況影響做化療的患者的醫療的依從性及正常的生活，目前尚且無十分有效的防治對癥手段。病人在化療過程中所處痛苦至今無法緩解。根據最新的美國NCCN提到有關預防診治的化療藥物所致惡心嘔吐，Rapoport等研究臨床實踐中通常運用聯合且能預防的藥物，可緩解化療藥物引起的胃腸不良毒性副作用。本研究則經過電子病歷門診篩查，獲取2018年10月至2019年05月治療期間的病人資料，威海市婦幼保健醫院診經過化療的病人總107例，根據統計學隨機的來分組方法，將甲羥孕酮、酞咪呱啶酮、格拉司瓊三藥的聯合使用來觀察效果，用于診療預防化療藥物誘發的胃腸不良的毒性副作用的安全性觀察及療效研究。

1 材料及方法

1.1 一般資料

獲取2018年10月至2019年05月住院治療患者資料，威海婦幼保健醫院診療化療藥物治療的腫瘤患者107例，化療的方案則均包含中高度致嘔吐的藥物，根據統計學的隨機的分層法，將其分為對照組及觀察組。

1.2 納入的標準

（1）通過病理學或者組織學確診的惡性腫瘤患者。

（2）所備有的化療方案里含中高度導致嘔吐的藥物。預計生存期≥3個月ECOG評分0-2分。

（3）年齡控制在20歲至85歲之間。

（4）家屬及病人自愿的簽署化療知情同意書。

1.3 排除的標準

（1）對甲羥孕酮或者酞咪呱啶酮過敏者。

（2）嚴重肝腎功能不全、糖尿病等代謝病。

（3）神經前庭功能障礙、部分或完全性腸梗阻、尿毒癥、電解質紊亂等易引起惡心、嘔吐相關的疾病。

（4）有繼發頭顱轉移或顱內壓高的患者。住院診療化療的患者，則按照納入的標準入組總107例。分成的兩組患者治療之前均無內分泌及代謝性疾病、血、尿常規、肝腎能不全。兩組患者的基線總體資料差異無統計學意義（P>0.05）。

1.4 研究方法

應用前瞻性的臨床研究的隨機對照方法，將107例符合納入的標準患者，按照統計學隨機分層法選入觀察組與對照組。根據兩組的原發腫瘤的分期及病理所屬類型，則運用相應化療的方案進行治療，對照組患者：單純的注射格拉司瓊液體，起始化療的第1天，化療前的半小時給予格拉司瓊注射液3mg，及化療后的第4小時，第8小時進行靜脈滴注；第2天至第6天，格拉司瓊注射液6mg，2次/天靜脈滴注；第1到6天，則再實加用甲羥孕酮250mg、酞咪呱啶酮55mg ，口服兩種藥2次/天。觀察組的患者：按照用量及用法與對照組相同，并在用藥后觀察，記錄兩組患者化療治療中及化療藥物后胃腸不良副作用的情況，以此進行分級統計，充分的評估三藥的聯合運用的安全性及療效分析。

1.5 診治療效的評價標準

根據國際CTCAE分級標準，對兩組患者胃腸不良副作用進行預計評估。

1.6 統計學的方法

采用SPSS 22.0軟件統計分析，等級資料的比較對應變量則運用Wilcoxon秩和檢驗。以統計學檢驗水準采用為α=0.05。兩組計量資料的比較的兩獨立樣本運用t檢驗，兩組計數資料率的比較則用χ2檢驗方法進行分析。

2 結果

2.1 安全性的評估

評估統計對照組及觀察組患者身體乏力、靜脈血栓、皮膚丘斑疹、排便不暢等發生的情況，觀察的兩組被研究患者主要的不良副作用反應較輕且均可以耐受，而差異均無統計學意義（P>0.05）見表1。研究發現對照組中患者中有3例發生右側上肢肌間，2例左下肢肌間的靜脈血栓。

2.2 胃腸不良分級及反應

對照組的患者急性腹痛、慢性腹瀉、食欲下降的程度及發生率均微高于觀察組，其差異有統計學意義（P<0.05），急性腹部痛、慢性腹瀉、急性的惡心、嘔吐程度及發生率較對照組無特別顯著的區別，其差異無統計學意義（P>0.5）。

3 討論

據最新的臨床數據統計，每年全球有近900萬人死于腫瘤及腫瘤引發感染并發癥，死亡率占總人數的小于1/5左右。美國的數據NCI統計表明顯示，近90%以上采用的化療患者會發生不同程度的胃腸副作用，Wiser W等研究間接的對患者的治療中及治療后復查的醫療依從性甚至生活，更重者可致體內體液電解質功能紊亂、酸堿的平衡失調以及營養不良，甚至直接死亡，因此需及早及時有效干預措施。

眾所周知，腫瘤治療均是有創治療，化療藥物所致的胃腸不良副作用與多巴胺、乙酰膽堿（ACTH）、組胺、5-羥色胺、P物質等物質相關，其作用的機制復雜，依然不十分明確，常用預防診療的方法療效不起效，通常在臨床中對急性慢性惡心、嘔吐的效果均尚好，卻但對延遲性惡心嘔吐則較差，Aapro M，Molassiotis A等研究發現其完全緩解率則僅為40%-58%。因有些不良反應在治療后恢復階段，不易察覺發現，但就療效效果對化療患者不良后果實際會更大些。

而前期有關研究的不良副作用的診療和發生率，可能和持續治療所需的時間、給予的劑量、不良的程度等有關。酞咪呱啶酮每日220mg或更加少的藥物劑量通常耐受性良好。抑制性血管內皮生長因子及堿性的成纖維細胞因子為酞咪呱啶酮主要的功能，同時其可抑制可調節炎性的細胞因子，以及TNF-α、TNFγ炎性因子等的利用，抗炎通過免疫調節來實現，并發揮抑制血管生成作用，同時對鎮靜催眠、精神性焦慮、腹痛腹瀉的起到作用，Pinter M等研究因其直接作用于腦中樞的神經系統。5-羥色胺受體拮抗劑聯合對酞咪呱啶酮對化療藥物所致惡心、嘔吐的起到一定的作用，Ghobrial IM研究發現酞咪呱啶酮同時也具有良好的抗腫瘤作用。Liu YP等研究對預防性的mFOLFOX7機制的引導，酞咪呱啶酮作用可延遲性惡心嘔吐。后有研究發現酞咪呱啶酮可有效減輕化療藥物的相關性腹瀉，本研究的臨床試驗酞咪呱啶酮55mg，口服2次/天，而診療期間患者耐受性比較好，未發現相關性嚴重的并發癥，安全且可靠。格拉司瓊是在水中易溶、在甲醇中微溶，靜脈注射：成人用量通常為3mg，yong 20-50ml葡萄糖注射液稀釋后，在治療前注射，給藥時間超過5分鐘。大多數患者只需給藥一次，對于惡心嘔吐的預防作用可超過24小時，必要時給藥1-2次。但最高劑量不超過9mg。

本臨床研究主要觀察甲羥孕酮、酞咪呱啶酮、格拉司瓊的三種藥的聯合運用效果顯示，三種藥物的聯合能有效避免單藥用量過大所帶來的風險，并且作用靶點更多，為防治化療所致胃腸道毒副反應提供新思路。綜合對患者在住院化療期間胃腸不良程度及發生率統計分析。研究結果表明，此三種藥的聯合用于診治引起的惡心嘔吐效果則較好，且可改善患者食欲，同時對化療藥物所致的腹痛、腹瀉有起到一定的療效，但必須保證化療期間足周期、足適時、足量的完成。此外，血栓及皮疹、乏力、便秘的發生率在兩組患者之間無差異，無嚴重肝腎功能損害，未觀察到心、腦血管合并癥，三種藥的聯合可顯示出較好的安全性。對照組3例患者發生右上肢肌間的靜脈血栓，觀察組患者中未現血栓相關并發癥。

4 結語

在實際臨床研究由于樣本數量有限，但通過小樣本107例患者研究發現，對于甲羥孕酮、酞咪呱啶酮、格拉司瓊三種藥物的聯合應用，可有效的改善化療引起的食欲下降、骨髓抑制，并減少了化療藥物的相關性及程度及腹痛、腹瀉不良胃腸副作用的發生率，有效控制延遲性惡心、嘔吐，且并未增加靜相關脈血栓、皮膚丘斑疹、排便不暢等藥物不良的反應發生的因素，診療預防效果確切，且安全性高。

參考文獻

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