制藥用壓縮空氣制備系統及質量標準

唐伯爵 劉繼英

摘 要：壓縮空氣作為一種重要的動力源和介質廣泛應用于在制藥工業生產中。主要體現在：系統控制、閥門開關動力、微生物生長過程中氧氣的來源、部分氣動泵的動力氣源、除菌過濾的動力以及各類反應罐的無菌保障等。因此壓縮空氣質量的優劣對制藥工業生產造成直接的影響。制藥用壓縮空氣國內目前尚無統一的，強制性的法歸質量標準，本文綜合制藥用壓縮空氣質量標準，介紹了影響壓縮空氣潔凈度的主要指標，如懸浮微粒、壓力露點、含油量和微生物限度等，推薦了制藥工業壓縮空氣的質量標準。

關鍵詞：壓縮空氣質量標準；懸浮微粒；壓力露點；含油量；微生物限度

中圖分類號：TQ460.4 文獻標識碼：A 文章編號：1671-2064（2019）15-0086-02

在生物制藥工業和生命科學領域壓縮氣體的應用非常廣泛，壓縮空氣常用于如各類發酵、細胞培養反應器、病毒培養反應器、動力系統，化學合成，哺乳動物細胞培養，濕冷/冷凍，發酵。

1 壓縮空氣氣源系統的組成

為確保穩定的壓縮空氣供應，需要一個穩定的壓縮空氣系統來完成壓縮空氣的制備、儲存、輸送。在壓縮空氣系統中，由產生、處理和儲存壓縮空氣的設備所組成的系統，稱為氣源系統。壓縮空氣主要通過空氣壓縮機將空氣壓縮后取得，在氣源系統中從空氣壓縮機直接排出的空氣中含有很多雜質，其中主要由水分、顆粒雜質所構成，而在空氣壓縮的過程中，又會有空氣壓縮機的潤滑油混入，因此如果不對其進行處理而直接使用，空氣中的雜質會對系統中的元件造成很大的危害，導致異常故障以及工藝失敗。壓縮空氣的制備過程中，新制備的壓縮空氣溫度較高其含水量很高相對濕度接近100%，如果不對其進行干燥處理并控制水分，隨著其在管道的冷卻，其水份將大量析出，在壓縮空氣系統中，將會給使用者帶來諸多的弊端，如執行器損壞，電路燒毀，加速管道腐蝕，甚至直接影響產品質量。因此，在空氣經壓縮機進行壓縮后還不能直接使用，必須進行必要的干燥，除油，去除顆粒的處理后才可使用。空氣的凈化處理設備主要由后部冷卻器、氣水分離器、干燥機（吸附式或冷凍式）、自動排水排污閥、精密過濾器等根據不同的工藝要求組成一個完整的系統。

壓縮空氣濾器重要性：

精密過濾器主要用于壓縮空氣的顆粒去除。主要通過不通孔徑的濾芯達到截留不同種類，不同粒徑顆粒的目的。濾芯一般主要用在油過濾、顆粒過濾等。除去過濾介質中少量雜質，可保護設備的正常工作或者空氣的潔凈，當流體經過過濾器中具有一定精度的濾芯后，其雜質被阻擋，而清潔的氣體通過濾芯流出。

過濾器濾芯能夠受到污染的介質被凈化，達到我們生產、生活所需要的潔凈狀態，具有一定的潔凈度。過濾器濾芯使用范圍非常廣泛，大到工業生產如鋼鐵冶煉、電力生產、海洋凈化等等，小到生活飲用水處理、生活垃圾在利用、汽車燃用過濾、自行車潤滑油過濾等等，所以說，我們生活當中潔凈技術都在使用過濾器、濾芯。過濾器濾芯根據使用介質分為：空氣過濾器濾芯、水過濾器濾芯、油過濾器濾芯。

2 壓縮空氣質量標準概述

ISO 8573的這一部分規定了壓縮空氣的顆粒、水和油的純度等級，與空氣壓縮空氣系統中指定或測量空氣的位置無關。壓縮空氣中的三種主要的雜質是固體顆粒、水和油，它們相互影響。

容積流量：通俗的講在所要求的排氣壓力下，空壓機單位時間內排出的氣體容積，折算到進氣狀態，也即第一級進氣接管處的吸氣壓力與吸氣溫度和濕度時的容積值。也就是吸氣的容積。

油：含有6個或更多的碳原子碳氫化學物的混合物。

氣體含油量：單位體積的壓縮氣體中所含的油（包括油滴、油蒸氣）的質量。單位：mg/m3，可以用PM表示。

露點：濕空氣在等壓力下冷卻，使空氣里原來所含未飽和水蒸汽變成飽和水蒸汽的溫度，或者說，當空氣的溫度降低到某一溫度時，空氣里原來所含未飽和水蒸汽就達到了飽和狀態，此溫度就是該氣體的露點溫度。又分為壓力露點和大氣露點。

微生物：集落形成單位，可能是細菌、真菌或酵母。

2.1 壓縮空氣質量監控

質量監控與氣體用點所處地域環境有關。通常要求塵埃粒子與浮游菌等同或高于氣體所在環境的質量級別。

工藝用氣可能會根據用戶的要求在較低露點或負露點值下運行。在低濕度下運行的工藝用氣會使降低微生物生長或存活。

一個完善的壓縮空氣系統，URS中特別的要求，一般通過特別的設計確保工藝用氣生產方便清潔。（例如，完整的排水系統）。工藝用氣一般不會設計滅菌。滅菌一般是在無菌應用的終端過濾器，根據需求來滅菌。這些部分通常是氣體系統的末端和無菌應用程序中使用的連接生產設備的一部分。微生物的控制通常是由用點上0.2μm除菌過濾器完成。

應該通過風險分析來確定采樣點策略。應能代表工藝用氣使用中帶來的微生物危害。工藝用氣系統應設計與控制在線和POU的過濾器。內線和POU過濾器的監控策略應考慮采樣點位置。監控可能會是上游或下游的過濾器也可能是兩個都是。

低濕度環境通常被用于保存藥品但并不能防止微生物生長，脫水是短期內防止微生物增長的一個長時間認可的方法。

2.2 壓縮空氣企業質量標準

制藥生產用的工藝壓縮空氣還沒有正式的國際或國家的質量標準，參照以下ISO質量等級標準及GMP對壓縮空氣的質量等級要求，評估并結合企業實際需求和檢測方法，制定了企業壓縮空氣的質量標準，壓縮空氣氣源質量等級應滿足ISO8573.1（GB/T13277-911）。

2.2.1 生物粒子

顆粒純度類在表1中被定義和定義。測量應符合ISO 8573-4規定，必要時，按ISO 8573-8測定。

如確定有一個尺寸大于5μm的顆粒，那么1～5的分類不適用。

2.2.2 濕度等級

確定和定義了濕度和液態水純度等級。測量應符合ISO 8573-3規定，必要時，按ISO 8573-9測定。

壓力露點℃，等級0，由設備使用者或制造商制定的比等級1更高的要求。

等級1≤-70℃，等級2≤-40℃，等級3≤-20℃，等級4≤+3℃，等級5，≤+7℃，等級6≤+10℃。

2.2.3 油等級

原油純度等級的定義和定義。對油液油氣溶膠測量應符合ISO規定8573-2。據認為，對于第3，4類和第X類，油蒸氣含量不一定對總濃度有顯著影響；因此，蒸汽的測量是可選的。它被認為是衡量油氣的必要，則應使用ISO 8573-5測定。

等級總油濃度（氣溶膠、液態油、油氣）mg/m3。等級0，由設備使用者或制造商制定的比等級1更高的要求。等級1≤0.01mg/m3，等級2≤0.1mg/m3，等級3≤1mg/m3，等級4≤5mg/m3，等級X>5mg/m3。

2.2.4 微生物

固體粒子指標確定為0.5pm，100級時，可比照采用生物100級潔凈室微生物的控制指標。不過，生物潔浄室存在人員污染的難題，壓縮空氣無此問題，因此，達到≤1CFUm（培養法，菌落數）井無困難。發酵用壓縮空氣和工藝用氣的實踐，均可證明當懸浮粒子數達到0.5μm，100級時，由于微生物具有復雜的屬性，這些微生物限定為兩類：有菌（活菌）和無菌（死菌）檢出活菌的可能性甚微，但是按照GMP的要求，驗證和日常監測工作仍需要做

2.2.5 微生物學污染物

沒有確定微生物污染物的純度等級； 給出污染物水平的表示。微生物污染物值應與ISO 8573-7一致測量。

氣態或微生物污染物標示（可選），氣體和微生物污染物應被標識為中指定的附加項目。如下所示：

—ISO 8573-6[污染物&值&計量單位]；

—ISO 8573-6[可能進一步的污染&值&計量單位]；

—ISO 8573-7[值cfu/m3]；

例如ISO 8573-1：2010[A：B：C]

—[SO2 u 0.01mg/kg]；

—[CO2 u 1mg/kg]；

—[CO u 0.1mg/kg]；

—[5（cfu）/m3]（菌落形成單位）。

3 結語

所有使用無菌工藝生產的無菌藥品和生物制品必須遵循現行版藥品生產質量管理規范（GMP）。在歐盟這些規范由歐盟制定為藥品生產質量管理規范，附錄1“無菌藥品生產”。制藥公司生產的產品因此必須證明藥品在發行到市場及最終用戶之前的每個步驟都是遵從法規來執行的，并具有可追溯性。不斷提高藥品質量是用藥安全的根本途徑之一，隨著制藥生產技術裝備的不斷升級，壓縮空氣作為工藝氣源越來越廣泛的應用于直接接觸物料和間接接觸產品及產品的內外包裝容器，成為直接影響產品質量的重要因素，過濾效果依賴于維護和條件。較高的溫度降低有效過濾的范圍。測量過濾器的效率。此外，高負荷和超載會使濾器過快損壞。維護頻率過濾器應確立結合專業供應商，考慮使用模式、系統設計、環境條件。監測空氣質量和定期檢查空氣過濾器/共供氣質量，藥品安全不容忽視的重要關鍵問題，保證和提高藥品生產質量的重要手段。

參考文獻

[1] ISO-8573-1-2010 壓縮空氣-第1部分 雜質和質量等級.

[2] ISO 8573-2-2018 壓縮空氣 第2部分 油氣溶膠含量測試方法.

[3] ISO 8573-3-1999 壓縮空氣 第3部分 濕度測定方法.

[4] ISO 8573-4-2019 壓縮空氣 第4部分 固體粒子含量測試方法.

[5] ISO 8573-7-2003 壓縮空氣 第7部分 微生物污染物含量測試方法.

[6] 藥品生產驗證指南2013（第三章工業氣體的驗證）.

[7] 徐文燦.潔凈壓縮空氣系統.液壓氣動于密封2004年第2期（02-0024-07）.