高危型子癇前期孕婦行預防性抗凝治療的相關研究

劉欣茹 劉林麗 齊碧如

[摘要] 目的 探討高危型子癇前期孕婦在妊早期后的不同孕周開始口服小劑量阿司匹林抗凝治療對妊娠期高血壓疾病的預防作用。 方法 收集2016年3月～2018年8月我院婦產科門診及住院病例1131例。根據孕周分成三組：A組（孕13～16周）409例，隨機分為實驗組（口服拜阿司匹林組（AⅠ組））211例和對照組（口服安慰劑組（AⅡ組）198例;B組（孕16+～20周）404例，隨機分為BI組206例和BII組198例;C組（孕20+～24周）318例，隨機分為CⅠ組158例和CⅡ組160例，觀察孕婦的并發癥、妊娠結局及圍產兒結局。 結果 口服阿司匹林組的子癇前期、子癇、孕32～34周的早產及低出生體重兒的發生率明顯低于對照組，其中陰道分娩率顯著高于口服安慰組，差異有統計學意義。孕13～16周開始口服阿司匹林組的子癇前期、子癇、孕32～34周的早產及低出生體重兒的發生率低于16周后開始實驗的孕婦，差異有統計學意義（P<0.05）。 結論 口服小劑量阿司匹林對高危型孕婦的子癇前期有干預和預防作用，不增加胎兒出血性疾病的風險，妊娠早期結束后尤其是16周之前開始口服阿司匹林益處更大。

[關鍵詞] 子癇前期;阿司匹林;抗凝治療;妊娠并發癥;圍產兒結局

[中圖分類號] R714.2? ? ? ? ? [文獻標識碼] B? ? ? ? ? [文章編號] 1673-9701（2019）19-0079-05

[Abstract] Objective To investigate the preventive effect of taking low-dose aspirin anticoagulant therapy from different gestational weeks after pregnancy on the prevention of hypertensive disorders of pregnancy in high-risk preeclampsia pregnant women. Methods A total of 1131 obstetrics and gynaecology outpatient and inpatient cases were collected from March 2016 to August 2018. According to the gestational age， they were divided into three groups： 409 patients in group A（13-16 weeks of gestation）， who were randomly divided into 211 cases in experimental group（oral aspirin group （AⅠ group） and 198 cases in control group （oral placebo group （AⅡ group）; 404 patients in group B （pregnancy 16+-20 weeks）， who were randomly divided into 206 cases in BⅠ group and 198 cases in BⅡ group; 318 patients in group C （pregnancy 20+-24 weeks）， who were randomly divided into 158 cases in CI group and 160 cases in CII group. The complications， pregnancy outcomes， and perinatal outcomes in pregnant women were observed. Results The incidence of preeclampsia， eclampsia， 32-34 weeks of preterm delivery and low birth weight infants in the oral aspirin group was significantly lower than that in the control group， and the vaginal delivery rate in the oral aspirin group was significantly higher than that in the oral placebo group， with statistically significant difference. The incidence of pre-eclampsia， eclampsia，32-34 weeks of preterm delivery and low birth weight infants in the starting oral aspirin at 13-16 weeks of gestation group was lower than that of the pregnant women who started the experiment after 16 weeks. The difference was statistically significant（P<0.05）. Conclusion Oral low-dose aspirin has an intervention and prevention effect on pre-eclampsia in high-risk pregnant women， and does not increase the risk of fetal hemorrhagic disease. The benefit of oral aspirin is greater after the end of pregnancy， especially before 16 weeks.

[Key words] Preeclampsia; Aspirin; Anticoagulant therapy; Pregnancy complications; Perinatal outcomes

妊娠期高血壓疾病嚴重威脅母嬰健康，積極防治妊娠期高血壓疾病是高危妊娠管理的重要任務。該病患者伴有一定量的凝血因子缺乏或變異所致的高凝血狀態[1]。目前尚缺乏有效方法對高危人群進行預防和治療。近年來，有研究表明小劑量阿司匹林抗凝治療改變妊高癥患者的高凝狀態，促進胎盤灌注，改善妊娠結局[2]。本文通過前瞻性分析1131例高危型子癇前期患者的臨床資料，分別記錄不同孕周用藥，高危孕婦的妊娠并發癥、妊娠結局及新生兒情況，現報道如下。

1 資料與方法

1.1 一般資料

選取2016年3月～2018年8月就診于我院婦產科門診、孕周13～24周、存在子癇前期高危因素暴露的孕婦納入研究。至少符合以下1個納入標準：慢性高血壓（伴或不伴有腎病;舒張壓在90～110 mmHg）;既往子癇史;既往妊娠期高血壓病史;糖尿病史;腎臟疾病;羊水過多;羊水過少;肥胖;高脂血癥;生育年齡過大（>35歲）;距上次妊娠時間大于10年;多次妊娠史;有自身免疫性疾病病史;葡萄胎史。當同一個患者符合2個或以上標準時，醫師必須確定該孕婦與哪一個指標最相關。排除標準：慢性病史（不包括高血壓、腎臟疾病、不合并高血壓和腎病的慢性糖尿病）;在其他單位分娩;較嚴重的胎兒畸形;孕期抗凝治療;已經參加其他預防子癇前期的研究。本研究征得本院倫理委員會同意，患者均簽署知情同意書。

1.2 方法

根據不同孕周，先分為A組（孕13～16周）、B組（孕16+～20周）和C組（孕20+～24周），再根據隨機原則，將A組孕婦隨機分為AⅠ組（阿司匹林組）和AⅡ組（對照組）;將B組孕婦隨機分為BⅠ組（阿司匹林組）和BⅡ組（對照組）;將C組孕婦隨機分為CI組（阿司匹林組）和CII組（對照組）。阿司匹林組選用腸溶劑型（德國拜耳公司，國藥準字J20130078，每粒75 mg，每天一次，每次口服75 mg，直至分娩;每天固定時間口服;對照組則以安慰劑替代（白色糖衣淀粉藥片，由德國拜耳公司生產，劑型和服用方法均同阿司匹林）。

1.3 觀察指標

納入孕婦正規產檢，根據病情變化增加產檢次數。記錄孕婦血尿常規、24 h尿蛋白、凝血功能、肝腎功能及產科超聲等指標。同時記錄分娩孕周及分娩方式、胎兒體重及出生時Apgar評分、孕期出現的早產、子癇前期、子癇、胎盤早剝等并發癥等。其中Apgar評分是孩子出生后根據皮膚顏色、心搏速率、呼吸、肌張力及運動、反射五項體征進行評分。滿10分者為正常新生兒，評分7分以下的新生兒考慮患有輕度窒息，評分在4分以下考慮患有重度窒息[28]。

1.4 統計學分析

采用SPSS19.0軟件進行數據的統計與分析，用Kolmogorov-Smirnov test檢驗連續變量分布的正態性。連續計量資料采用（x±s）表示，兩組間比較采用t檢驗，多組間比較采用ANOVA等。計數資料采用率表示，采用χ2檢驗，多組比較采用R×C χ2檢驗和Fisher確切概率法χ2檢驗等。P<0.05為差異有統計學意義。

2 結果

2.1 孕婦基本資料

本研究所有調查者年齡介于21～46歲，約1/13肥胖、1/7高齡，無長期吸煙及吸毒史者。A、B、C三組孕婦一般情況比較，差異無統計學意義（P>0.05）;且AⅠ和AⅡ;BⅠ和BⅡ;CⅠ和CⅡ各組內比較孕婦一般資料也無統計學差異。見表1、2。

2.2 各組的妊娠并發癥、妊娠結局及胎兒情況

不同孕周組別間顯示服用阿司匹林組子癇前期、子癇的發生率均低于對照組。出生孕周32～34周及<37周孕婦例數少于對照組，除CI組孕婦外，其余兩組差異均有統計學意義（P<0.05）。三組中口服阿司匹林孕婦的陰道分娩率也是顯著高于對應的安慰劑組，而低出生體重兒例數，所有阿司匹林組是明顯少于對照組（P<0.05）。見表3。

本研究數據顯示AⅠ、BⅠ兩組阿司匹林組胎盤早剝的發生例數低于其對照組，但差異無統計學意義，而CI組中口服阿司匹林組胎盤早剝發生率與對照組一樣。故未發現孕早期口服阿司匹林增加胎盤早剝的發生（表3）。阿司匹林組自然流產率、新生兒出血性疾病發生率、新生兒窒息發生率、圍產兒死亡率與對照組均無統計學意義（P>0.05）。

2.3 三組的試驗組組間差異比較

A組Ⅰ、B組Ⅰ、C組Ⅰ組間各高高危因素間比較差異無統計學意義（P>0.05）。對于孕13～16周開始口服阿司匹林的孕婦，其子癇前期、子癇、早產及低出生體重兒發生率顯著低于孕16～24周實驗者。而陰道分娩率顯著高于孕16～24周實驗組。三組間胎盤早剝、自然流產率、新生兒出血性疾病發生率、新生兒窒息發生率、新生兒死亡率與對照組均無統計學意義（P>0.05）。見表4。

3 討論

妊娠期高血壓疾病對母嬰危害極大，但其發病機制尚不明確。目前普遍認為主要是血管內皮細胞受損與血管活性物質失衡，凝血與纖溶平衡失調，可發生妊娠后果[1]。而阿司匹林能阻止血小板聚集和粘附，改善血液高凝狀態[2]，改善胎盤灌注[3]，這就為選用阿司匹林抗凝治療奠定了基礎。

早在1978年有學者提出阿司匹林用于治療復發性妊娠期高血壓疾病，卻因其不能預防子癇前期的發生[4]，以及可能增加產后出血、胎盤早盤及新生兒顱內出血等風險而被否認[5，9，10，11]，近年來，大量數據顯示高危孕婦使用小劑量阿司匹林，其子癇前期的發病率降低同時不增加出血疾病風險[6-8]。我們推測阿司匹林有效地降低了妊娠誘發的高血壓，與其本身增加胎盤早剝的作用效應抵消。Duley等隨機對照試驗中顯示每天口服75 mg阿司匹林安全的同時可降低子癇前期的發病率，并不增加孕婦妊娠相關出血[12]，可能是因為阿司匹林選擇性抑制母血的血小板環氧合酶，如果提高劑量可能會增加療效，其藥物不良反應也會隨之增加，故本研究選擇75 mg口服劑量。結果顯示，口服阿司匹林組的三組孕婦的新生兒窒息、新生兒死亡及新生兒出血性疾病的發生率同對照組相比，均無差異，與Askie LM[13]研究結果相一致。阿司匹林能夠預防妊高癥的發生，避免了因高血壓等引起胎盤功能不良，擴張血管，降低周圍循環阻力，改善胎兒的能量供應，從而預防了不良結局的發生。

近年來，各個學者對阿司匹林的用藥時機各抒己見，有的學者認為確認妊娠后即開始使用，還有的學者則以16周或者20周為界，在此之前應用效果顯著[14-22]，本文為預防阿司匹林孕12周前致畸作用和影響胎盤形成，提倡孕13周以后進行預防干預，并擴大研究窗口，分別探討了孕16+～20周及孕20+～24周開始服用阿司匹林孕婦及圍產兒并發癥的情況。結果顯示孕13周后24周前，口服阿司匹林子癇前期、子癇、孕32～34周的早產及低出生體重兒的發生率明顯低于對照組，其中陰道分娩率顯著高于對照組。Stephanied等和Suzanne等[23-24]研究結論均支持本研究結果。同時我們還發現早孕結束后16周前服用的效果更加顯著，A組Ⅰ的子癇前期、子癇、孕32～34周的早產及低出生體重兒的發生率低于16周后開始實驗是孕婦，而陰道分娩率也顯著高于B組Ⅰ及C組Ⅰ，差異有統計學意義。這可能是13周阿司匹林的干預使胎盤絨毛血管及絨毛間隙組織變薄，血流阻力下降，有利于胎兒生長發育[25]。妊娠期高血壓疾病指南中建議高危孕婦在早孕期13周后盡快口服阿司匹林預防子癇前期的發生[26，27]，因此本研究結果基本符合了指南用藥時機的選擇。

綜上所述，我們認為高危型子癇前期孕婦口服小劑量阿司匹林能有效預防先兆子癇，而且安全可靠，不增加孕婦及新生兒出血性疾病的危險，同時增加了陰道分娩率，所以我們建議在孕13+～24周產檢過程中，如發現為高危孕婦，應積極常規給予小劑量阿司匹林，特別是在13周后即開始[28]。考慮阿司匹林對凝血時間的影響，有加大圍產期的出血風險，故對服用阿司匹林的孕婦，要定期檢測其凝血功能，防止分娩過程中大出血的發生。

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（收稿日期：2019-03-01）