18F-FDG PET/CT在結(jié)直腸癌術(shù)后預(yù)后中的應(yīng)用

賈朝陽，徐文貴，朱 磊，朱 湘，張利卜

（天津醫(yī)科大學(xué)腫瘤醫(yī)院分子影像與核醫(yī)學(xué)診療科，國家腫瘤臨床醫(yī)學(xué)研究中心；天津市“腫瘤防治”重點實驗室；天津市惡性腫瘤臨床醫(yī)學(xué)研究中心，天津 300060）

結(jié)直腸癌（colorectal cancer，CRC）是最常見的惡性腫瘤之一，發(fā)病率在世界女性、男性范圍內(nèi)分別居第二、三位[1]。由于飲食結(jié)構(gòu)的改變，很多亞洲國家包括我國CRC的發(fā)病率及死亡率都有所增加[2]。目前，手術(shù)切除仍是CRC的主要治療方式。盡管外科技術(shù)以及放、化療、靶向治療的不斷發(fā)展與進步使CRC患者的5年生存率明顯提高，仍有40%~50%的患者出現(xiàn)術(shù)后復(fù)發(fā)或因轉(zhuǎn)移性疾病死亡[3]。CRC的預(yù)后仍然是研究的熱點。

18F-FDG PET/CT廣泛應(yīng)用于多種惡性腫瘤的診斷、分期、療效評價及預(yù)后預(yù)測等[4]。PET/CT的各種代謝參數(shù)可以提供疾病的量化信息，有利于疾病的監(jiān)測[5]。其中，最大標準化攝取值（maximum sandardized uptake value，SUVmax）是最常用、便捷的半定量指標。近年來，其他半定量及定量指標包括平均標準化攝取值（SUVmean）、峰值標準化攝取值（SUVpeak）、腫瘤代謝體積(metabolic tumor volume,MTV)及總糖酵解量(total lesion glycolysis,TLG)也受到廣泛的關(guān)注。研究表明[6-7]，這些指標與肺癌、宮頸癌等多種惡性腫瘤的預(yù)后有關(guān)。

本文選取 CRC原發(fā)灶的SUVmax、SUVmean、SUVpeak、MTV及TLG作為代謝指標，探索其與CRC術(shù)后預(yù)后的關(guān)系，以期能在疾病診斷初期預(yù)測患者的預(yù)后，為臨床制定個體化的治療方案提供依據(jù)。

1 資料與方法

1.1 一般資料 本研究回顧性分析了2014年1月-2017年12月在天津醫(yī)科大學(xué)腫瘤醫(yī)院行18F-FDG PET/CT檢查的82例CRC患者，所有患者均依照2017第8版美國癌癥聯(lián)合委員會（AJCC）結(jié)直腸癌TNM分期系統(tǒng)進行分期。納入標準：行PET/CT檢查前未行放、化療等疾病相關(guān)治療；檢查前1周未行腸鏡等有創(chuàng)性檢查；PET/CT檢查結(jié)束后兩周內(nèi)于我院行根治性或姑息性手術(shù)。排除標準：具有其它惡性腫瘤病史；術(shù)后病理證實為神經(jīng)內(nèi)分泌腫瘤、黑色素瘤或彌漫大B細胞淋巴瘤；于外院行手術(shù)不具備我院病理診斷結(jié)果。

1.2 研究方法 通過回顧82例患者術(shù)后病例、影像檢查結(jié)果等資料及電話隨訪的方式進行隨訪，隨訪日期截止于2018年6月1日，總隨訪時間≥5個月。無進展生存期定義為手術(shù)日期至第一次發(fā)現(xiàn)疾病進展或因任何原因死亡的時間，未出現(xiàn)以上情況者無進展生存期定義為手術(shù)日期至隨訪截止日期。82例患者中失訪5例，術(shù)后未行復(fù)查4例，最終納入患者 73例（表 1），平均年齡為（57.34±11.45）歲（23~81歲）。

表1 73例患者臨床資料Tab 1 Clinical data of 73 patients

1.3 顯像方法及數(shù)據(jù)測量 采用美國GE公司的Discovery Elite顯像設(shè)備，顯像劑18F-FDG由天津醫(yī)科大學(xué)腫瘤醫(yī)院分子影像及核醫(yī)學(xué)診療科提供，其放射化學(xué)純度＞95%。受檢者空腹6 h以上，檢查前測量身高、體質(zhì)量及血糖，空腹血糖不超過6.8 mmol/L，以注射劑量3.7 MBq/kg靜脈注射18F-FDG顯像劑，給予患者避光、靜臥條件休息60 min后行全身PET/CT顯像。患者仰臥，雙臂上舉，掃描范圍為頭頂至雙側(cè)股骨上段。先行CT掃描，參數(shù)為電壓120KV，電流160～220 mA，層厚5 mm，后行PET掃描，共采集6～7個床位，每個床位約2 min。所得數(shù)據(jù)經(jīng)CT衰減校正后通過迭代重建，獲得冠狀位、軸位、矢狀位3個方向的圖像及融合圖像。

由2位具有豐富核醫(yī)學(xué)及放射學(xué)經(jīng)驗的醫(yī)師共同閱片，通過對PET、CT及PET/CT融合圖像進行對比分析，確定病灶位置。通過AW4.6工作站的PETVCAR軟件勾劃病灶，測量病灶的SUVmax、SUVmean、SUVpeak、MTV、TLG 等代謝參數(shù)，其中 MTV、TLG以≥42%SUVmax為閾值進行測量。

1.4 統(tǒng)計學(xué)處理 應(yīng)用統(tǒng)計軟件SPSS 22對數(shù)據(jù)進行處理及分析。經(jīng)檢驗所選參數(shù)不服從正態(tài)分布，所以計量資料采用中位數(shù)（M）（M25%，M75%）即四分位數(shù)表示，兩組計量資料的比較采用Mann-WhitneyU檢驗；通過受試者工作特征（ROC）曲線確定所研究代謝參數(shù)預(yù)測淋巴結(jié)轉(zhuǎn)移及疾病進展的最佳截斷值；采用Cox風(fēng)險比例模型及Kaplan-Meier法進行生存分析；Kaplan-Meier生存分析采用log-rank檢驗法進行組間檢驗。當(dāng)P＜0.05時則認為有統(tǒng)計學(xué)差異。

2 結(jié)果

2.1 PET/CT代謝參數(shù)與患者淋巴結(jié)轉(zhuǎn)移的關(guān)系 73例患者中，35例手術(shù)病理顯示區(qū)域淋巴結(jié)轉(zhuǎn)移（N+），38例未出現(xiàn)淋巴結(jié)轉(zhuǎn)移（N-）。分析代謝參數(shù)與淋巴結(jié)轉(zhuǎn)移的關(guān)系，結(jié)果顯示患者原發(fā)灶的MTV與區(qū)域淋巴結(jié)轉(zhuǎn)移有關(guān)（P＜0.05），而 SUVmax、SUVmean、SUVpeak及TLG均與淋巴結(jié)轉(zhuǎn)移無關(guān)（P＞0.05）（表 2）。經(jīng) ROC 曲線分析得，MTV 預(yù)測淋巴結(jié)轉(zhuǎn)移的曲線下面積為0.640（P=0.040，＜0.05），最佳截斷值為7.39。

表2 PET/CT代謝參數(shù)與淋巴結(jié)轉(zhuǎn)移的關(guān)系Tab 2Relationship between PET/CT metabolic parameters and lymph node metastasis

2.2 PET/CT代謝參數(shù)與患者預(yù)后的ROC曲線分析 患者原發(fā)灶的代謝參數(shù)SUVmax、SUVmean、SUVpeak、MTV、TLG預(yù)測疾病預(yù)后的ROC曲線下面積分別為 0.553（P=0.480）、0.538（P=0.613）、0.554（P=0.468）、0.745（P=0.001）、0.694（P=0.010），其中MTV、TLG對于疾病預(yù)后的預(yù)測具有統(tǒng)計學(xué)意義（P＜0.05）（圖 1）。SUVmax、SUVmean、SUVpeak、MTV及TLG預(yù)測疾病預(yù)后的最佳截斷值分別為14.80、8.62、13.62、11.55 及 219.27。

圖1 PET/CT代謝參數(shù)預(yù)測疾病進展的ROC曲線Fig 1 ROC curve analysis of PET/CT metabolic parameters in the prediction of colorectal cancer prognosis

2.3 影響CRC預(yù)后的Cox回歸分析 73例CRC患者的中位無進展生存期為15個月（2～46個月），單因素Cox回歸分析結(jié)果表明，腫瘤的長徑、N分期、M分期、MTV及TLG與患者的預(yù)后有關(guān)（P＜0.05）（表3）。將以上因素納入多因素Cox回歸分析，結(jié)果顯示腫瘤的M分期及MTV是影響患者預(yù)后的獨立危險因素（P＜0.05）（表 4）。

表3 CRC患者無進展生存期的單因素Cox回歸分析Univariate Cox regression analysis of progression free survivalof colorectal cancer patients

表4 CRC患者無進展生存期的多因素Cox回歸生存分析Multivariate Cox regression analysis of progression freesurvival of colorectal cancer patients

2.4 PET/CT代謝參數(shù)與CRC患者無進展生存期的關(guān)系 通過Kaplan-Meier生存分析得出，CRC原發(fā)灶的MTV、TLG與無進展生存期有關(guān)。原發(fā)灶MTV≤11.55、TLG≤219.27患者的無進展生存期明顯提高（P＜0.05）（圖 2），而 SUVmax、SUVmean 及SUVpeak小于相應(yīng)截斷值的患者無進展生存期雖然相對延長，但無統(tǒng)計學(xué)意義（P＞0.05）。

圖2 MTV、TLG與結(jié)直腸癌患者無進展生存期的關(guān)系Fig 2 Relationship between MTV,TLG and progression free survival of colorectal cancer patients

3 討論

CRC患者的5年存活率變化范圍較大，Ⅰ期患者5年存活率可達90%，而Ⅳ期僅有10%[8]，由于治療后易出現(xiàn)復(fù)發(fā)或轉(zhuǎn)移，CRC的預(yù)后一直是臨床研究的熱點。本研究將TNM分期、年齡、性別、腫瘤部位及大小等因素納入生存分析，認為N分期、M分期及腫瘤大小與CRC的術(shù)后無進展生存期有關(guān)，其中，遠處轉(zhuǎn)移是預(yù)后的獨立危險因素，與以往研究[9]所得結(jié)果相似。

如上所述，淋巴結(jié)轉(zhuǎn)移與CRC術(shù)后無進展生存期有關(guān)，治療方案的制定也依賴于準確的N分期。然而，CRC原發(fā)灶通常表現(xiàn)為高攝取，導(dǎo)致PET/CT用于術(shù)前N分期時易出現(xiàn)假陽性結(jié)果[10]。本研究發(fā)現(xiàn)CRC原發(fā)灶的MTV與淋巴結(jié)轉(zhuǎn)移有關(guān)，而SUVmax、SUVmean、SUVpeak 及 TLG 與淋巴結(jié)轉(zhuǎn)移無關(guān)。Suzuki等[11]發(fā)現(xiàn)，當(dāng)以≥40%SUVmax作為閾值對容積進行分割時，CRC原發(fā)灶的MTV與淋巴結(jié)轉(zhuǎn)移有關(guān)，SUVmax、TLG與淋巴結(jié)轉(zhuǎn)移無關(guān)，而當(dāng)分別以≥2.5、3.0及≥30%SUVmax作為分割閾值時，MTV、TLG均與淋巴結(jié)轉(zhuǎn)移有關(guān)，從而認為MTV、TLG在結(jié)直腸癌N分期中較SUVmax更具參考價值。綜上結(jié)果分析后認為，MTV可用于術(shù)前CRC淋巴結(jié)轉(zhuǎn)移的預(yù)測，而本研究雖得出TLG與淋巴結(jié)轉(zhuǎn)移無關(guān)，但是由于僅采用了≥42%SUVmax的閾值分割方法，因此尚不能否認TLG在結(jié)直腸癌N分期中的應(yīng)用價值。本研究還發(fā)現(xiàn)SUVmax、SUVmean、SUVpeak不僅與淋巴結(jié)轉(zhuǎn)移無關(guān)，與術(shù)后預(yù)后也無明顯相關(guān)。此前Ogawa等[12]研究也發(fā)現(xiàn)，SUVmax、SUVmean不是CRC術(shù)后預(yù)后的危險因素。Nakajo等[13]在對CRC術(shù)后預(yù)后的單、多因素分析時也認為，SUVmax、SUVmean與患者的無進展生存期無關(guān)。本研究結(jié)果與其一致。SUVmax雖然是PET/CT最常用的代謝指標，但它只能代表腫瘤的最高攝取值，SUVpeak為瘤內(nèi)1 cm3最高攝取部分的SUVmean[14]，并未考慮瘤內(nèi)代謝異質(zhì)性，SUVmean雖然反映腫瘤的平均攝取，但卻未將腫瘤的體積考慮在內(nèi)，三者均不能反映腫瘤的整體代謝情況，限制了其在CRC分期及預(yù)后方面的應(yīng)用。

本研究在Cox單因素分析時，發(fā)現(xiàn)代謝參數(shù)中MTV、TLG與CRC術(shù)后無進展生存期有關(guān)，而多因素分析時，僅MTV與預(yù)后有關(guān)。以往研究中，所得結(jié)果不盡相同。Jo等[15]對73例CRC患者的PET/CT代謝參數(shù)與術(shù)后預(yù)后的關(guān)系進行Cox回歸分析，發(fā)現(xiàn)MTV、TLG均不是預(yù)后的危險因素。Xu等[16]對165例CRC患者預(yù)后影響因素進行分析，單因素分析時SUVmax、SUVmean、MTV、TLG 中僅 MTV 與患者的術(shù)后無瘤生存有關(guān)，而多因素分析時MTV并非患者預(yù)后的獨立危險因素。丁重陽等[17]在對80例術(shù)后CRC患者預(yù)后的單因素分析時認為，MTV、TLG與患者的術(shù)后無瘤生存及總生存期有關(guān)，雖然本研究結(jié)果與其一致，但多因素分析時，丁重陽等[17]認為TLG為預(yù)后的獨立危險因素，而MTV不是。對上述結(jié)果分析后認為，造成差異的原因可能有多種。首先，不同研究納入病例的臨床病理特征分布不同，例如Xu等[16]僅選取了無遠處轉(zhuǎn)移的CRC患者，導(dǎo)致Cox多因素分析時代謝參數(shù)受其他特征影響不同，造成最終結(jié)果不一致。另外，各研究選取代謝參數(shù)截斷值的方法不同，本研究通過ROC曲線確定各個參數(shù)預(yù)測預(yù)后的最佳截斷值，而Jo等[15]則以參數(shù)的中位數(shù)作為截斷值，也可能造成最終結(jié)果的不同。丁重陽等[17]還認為不同研究所用閾值分割方法的不同也是造成差異的重要原因，Suzuki等[11]的研究也驗證了此原因。雖然上述結(jié)果存在差異，本研究在繪制Kaplan-Meier曲線時依然發(fā)現(xiàn)，當(dāng)MTV≤11.55、TLG≤219.27時，患者的無進展生存期明顯延長，從而認為MTV、TLG可以在一定程度上預(yù)測患者的預(yù)后。

綜上所述，作為能反映腫瘤整體代謝情況的容積參數(shù)，MTV、TLG在CRC的分期及預(yù)后中具有應(yīng)用價值，能夠指導(dǎo)臨床醫(yī)生對患者進行個體化治療，改善患者的預(yù)后。本研究作為回顧性分析，在病例選擇上存在一定偏倚性，而且并未分析代謝參數(shù)與總生存期的關(guān)系。今后還將收集更多病例，進一步完善研究。