射波刀治療小細胞肺癌腦轉移的療效分析

趙軍華，邱鳴寒，袁智勇

（1天津醫科大學腫瘤醫院放療科射波刀中心，國家腫瘤臨床醫學研究中心，天津市“腫瘤防治”重點實驗室，天津市惡性腫瘤臨床醫學研究中心，天津300060；2天津市人民醫院腫瘤內科，天津300121）

肺癌是最常見的惡性腫瘤之一，其中小細胞肺癌（small cell lung cancer，SCLC）約占 15%～20%。顱內是SCLC的主要轉移部位。局限期SCLC的腦轉移發生率約為49%，廣泛期則高達65%[1]。腦預防照射（Prophylactic cranial irradiation，PCI）可降低局限期 SCLC 腦轉移（brain metastases，BM）的發生率,延長其生存[2]，已成為其標準的治療方法。盡管如此，但PCI后仍會有16.8%～33.3%的患者出現腦轉移，腦轉移1年的發生率為11.9%～14.6%[2-3]，發生腦轉移后，全腦放療（whole brain radiotherapy，WBRT）仍為目前的標準治療方法，其治療的緩解率為50%～80%[3]。但在WBRT后的患者中，仍有很高的風險會發生顱內進展。因此如何優化SCLC腦轉移的控制手段，仍是SCLC治療的探索重點。立體定向外科（Stereotactic radiosurgery，SRS）單獨治療各組織來源≤4個的BM病灶能取得與聯合WBRT治療相近的生存率[4]。SRS在SCLC腦轉移的治療中也有研究[5-9]，可治療PCI后的新發腦轉移病灶[8]，可作為WBRT失敗后的挽救性治療[5-7]，或與WBRT聯合治療[5]提高顱內控制率，也可作為單獨治療[9]，但研究相對少，且對于SRS作為初始治療還是WBRT失敗后的挽救性治療的探討尚未得出一致的結論。因此，本研究收集了天津醫科大學腫瘤醫院射波刀中心2006年7月-2015年12月治療的28例SCLC腦轉移患者的資料，旨在探討射波刀治療SCLC腦轉移的療效。

1 資料與方法

1.1 患者臨床資料及治療情況 收集從2006年7月-2015年12月期間，臨床及隨訪資料完整的SRS治療的SCLC腦轉移患者28例，其中男性患者19例，女性患者9例，中位年齡為57歲，中位卡氏評分為80分，中位腦轉移瘤數目為2個，中位腦轉移瘤直徑為2 cm。治療前所有患者均行化療或胸部放療，原發肺部腫瘤得到控制。患者的基本資料及治療資料，見表1。

表1 患者的基本臨床資料及治療資料General conditions and radiotherapy planning data of patients

1.2 SRS情況 治療機器是第三代射波刀（CyberKnife），為6MV的X線，擁有靶區定位追蹤系統及呼吸追蹤系統等監測系統，顱內腫瘤治療時采用6D顱骨追蹤進行治療，所有患者腦轉移病灶均由強化MRI(層厚為1.5 mm)確定，靶區勾畫參照頭MRICT融合圖像在射波刀醫師工作站進行，腫瘤靶區體積（gross tumor volume，GTV）為影像學能界定的惡性病變，將GTV在X軸、Y軸、Z軸三個方向上外放1.25～1.5mm為計劃靶區體積（planningtargetvolume，PTV），同時勾畫出眼球、晶狀體、視神經、視交叉、丘腦等正常組織（圖1）。

圖1 靶區勾畫示意Fig 1 Target area outline

1.3 隨訪情況 隨訪截至2017年1月1日，首次隨訪為治療后1.5個月，此后每3個月隨訪1次，1年以后根據患者實際情況進行復查，最長不超過半年復查1次，若有明顯不適癥狀，隨時復查。每次復查均由強化MRI評價腦部腫瘤變化情況。

1.4 統計學方法 用SPSS 22.0軟件進行分析，用Kaplan-Meier法進行生存分析，同時分析影響總生存時間（Overall survival，OS）、顱內局部控制率（Local control，LC）及顱內無遠處轉移生存（Distant metastases free survival，DMFS）的因素，并使用 Logrank檢驗，P＜0.05為差異有統計學意義。治療前評價預后分級用Diagnosis-Specific Graded Prognostic Assessment（DS-GPA）[10]評分系統。腦部腫瘤治療評價根據RANO療效評價標準。毒副反應依據CTCAE 4.0來評價。

2 結果

2.1 OS情況 中位隨訪期為13個月，中位生存期為12個月（2～90個月），隨訪終末，6例（21%）患者存活，22例（79%）患者死亡，其中10例（45%）屬于顱內進展死亡，12例（55%）屬于顱外疾病進展死亡。6個月、1年、2年的OS分別為89.3%、50.0%、22.2%（圖2）。單因素分析顯示顱內腫瘤數目與生存相關（P=0.012，χ2=6.364），多因素 Cox回歸分析示顱內腫瘤數目為影響生存期的獨立預后因素（P=0.023，95%CI 0.104～0.849）（表 2）。

表2 單因素分析影響生存、局控、顱內遠處轉移的因素Univariate analyses of factors associated with overall survival,local control and Distant metastases of brain

2.2 局部控制率（LC）及無顱內遠處轉移生存（DMFS）情況 在治療后1.5個月時，通過影像學隨訪，4例（14%）達到CR，20例（71%）達到PR，2例（7%）達到SD，2例（7%）達到PD。6個月、1年、2年的LC分別為96.3%、85.4%、76.8%（圖3）。隨訪終末，4例（14%）出現顱內原位復發。6個月、1年、2年的DMFS分別為73.9%、66.1%、38.2%（圖4）。13例出現顱內遠處轉移（46%）。在所有出現顱內進展的15例患者中，其中4例再次行SRS治療，1例繼續化療，其余10例對癥處理或未治療。單因素分析顯示年齡和顱內腫瘤最大徑與局控相關，無相關因素與DMFS相關（表2）。

圖2 生存曲線Fig 2 Survival curve

圖3 局部控制曲線Fig 3 Local control rate curve

圖4 無顱內遠處轉移生存曲線Fig 4 distant metastasis free survival curve

2.3 毒副反應發生情況 經治療，患者治療前的不適癥狀均有所緩解。在立體定向放射外科治療期間或治療后1.5個月內，共3例患者出現了1～2級急性毒副反應，包含為2例頭痛、惡心、嘔吐，1例肢體活動不利，其發生率為10%，未見3級及3級以上急性毒副反應。隨訪終末，共7例患者出現了晚期毒副反應，其中4例出現了1～2級的晚期毒副反應，包含1例頭痛及3例放射性腦壞死（均由影像學確定）（表3），3例出現3級晚期毒副反應，為3例放射性腦壞死（表3），應用貝伐單抗及甘露醇對癥治療，通過影像學隨訪，患者顱內水腫范圍均較前縮小，臨床癥狀如頭痛、嘔吐、乏力等有所緩解。1～2級毒副反應發生率為14%，3級毒副反應發生率為10%。

表3 放射性腦壞死發生情況Tab 3 Radioactive brain necrosis

3 討論

在SCLC的病程中，約有30%～80%的患者會發生腦轉移[1]，約40%的患者在診斷SCLC的1年內出現中樞神經系轉移，顱內轉移的出現在很大程度上會影響小細胞肺癌患者的生存期及生活質量[2]。由于化療及手術的局限性，使得放療成為了治療SCLC腦轉移的主要方法。PCI可降低化療完全緩解的局限期及部分緩解的廣泛期SCLC患者腦轉移的發生，并提高總生存期，成為其標準的治療方法[2]。隨著影像技術的進步，頭MRI的應用使SCLC腦轉移的檢出率從以前的10%提高到24%[11]，使得PCI的臨床應用價值受到挑戰。Ozawa等[12]對124例頭MRI檢查排除腦轉移的局限期SCLC患者進行了分析，顯示PCI組和無PCI組腦轉移的發生率（P=0.313）及中位生存期（P=0.256）均無明顯差異。Takahashi等[13]的臨床試驗也表明，PCI對于MRI證實無腦轉移的廣泛期SCLC患者并不是不可缺少的，只要定期頭MRI隨訪即可。近期，Mamesaya[14]的研究進一步證實，對于MRI證實的無腦轉移的局限期小細胞肺癌患者來說，即使前期放化療效果良好，PCI也不能延長其生存期。這引起了筆者對于PCI臨床應用的進一步思考。因為SCLC腦轉移通常為多發，因此WBRT仍然為出現腦轉移后的標準治療，SCLC腦轉移WBRT后局部及區域失敗率仍很高，此時，再次WBRT將會引起嚴重的中樞神經系統并發癥[15]，而SRS作為挽救治療的有效性及安全性值得筆者關注[5-7]。

此前文獻報道SRS治療SCLC腦轉移的中位OS為3～10個月[5-9]，而本研究的中位OS略高，為12個月，原因可能包括：（1）本研究中腦轉移瘤直徑小（最大徑＜3 cm的占89%），數目少（單發的占68%），這是影響 OS 的重要因素[7-8]；（2）本研究中顱外無活性病灶者較多（61%），有利于延長OS[5]；（3）DS-GPA評分[10]是最常用的與BM生存相關的評分系統，GPA為0分的預后最差，4分預后最好，本研究中所有患者的DS-GPA分數均≥1分，其中≥2.5分的為16例（57%），可能與延長OS相關。單因素分析顯示，顱內轉移瘤數目對OS有明顯影響，結果同Nakazaki等[7]的研究一致；而以下因素都對OS無明顯影響：年齡、性別、KPS評分等，結果與Olson等[6]一致。因此臨床上選擇寡轉移且病灶直徑小，DS-GPA評分高的SCLC腦轉移患者，給予積極的SRS治療顱內病灶，可能會獲得相對較好的預后。

關于SCLC腦轉移治療的局控率及相關毒性反應一直受到廣泛關注。WBRT治療SCLC腦轉移的緩解率達50%～80%[3]，但是會產生與放射性腦病相關的并發癥，多見于高齡患者，包括認知及情緒障礙等，或表現為神經系統障礙，發生在預處理期或治療后[16]。研究表明，WBRT后出現的認知功能下降與海馬區損傷相關，因此，WBRT時采取海馬避免照射（hippocampal avoiding WBRT，HA-WBRT）會減少神經干細胞的損傷[17]，從而減少認知功能的下降，已被成功應用于多種組織來源的腦轉移瘤的治療中。然而，Kirakli等[18]的研究發現SCLC患者中更容易出現海馬區的腦轉移瘤，發生率約為32%，尤其在≤65歲的患者中發生率更高，因此對于SCLC患者來說，海馬區的低劑量照射有可能會增加海馬區新發轉移瘤的風險，HA-WBRT的應用還需進一步大樣本的研究。相較于WBRT而言，隨著近年來SRS的廣泛應用，研究顯示其治療SCLC腦轉移的局控率為57%～95%，與WBRT相近，且治療后的放射性損傷相對較少[5-7]。本研究的局控率同以前的研究大致相同，單因素分析發現，年齡及顱內腫瘤的最大徑可能會影響局控率。而本研究SRS治療后的不良反應少，也同其他研究結論一致，提示了SRS的安全性。

值得提出的是，本研究中在發生放射性腦壞死的6例患者中，其中4例（67%）為WBRT失敗后的挽救性治療（BED分別為39.0Gy、30.48 Gy、25.55 Gy、50.8 Gy），2例（33%） 為 WBRT+SRS聯合治療（BED分別為26.75Gy、26.40 Gy），可以發現，聯合治療發生腦壞死的概率較低，而有研究表明放射性腦壞死的發生與BED相關[19]，進一步分析顯示，聯合治療的中位BED（27.2Gy）低于挽救性治療的中位BED（32.55Gy），這可能是腦壞死發生率較低的原因，提示聯合治療模式可能會降低腦壞死的發生率。另外，Wegner等[5]的研究發現，4周內WBRT+SRS聯合治療模式與其余治療模式相比，前者可提高OS（P=0.040），但作者提到由于聯合治療樣本量小（僅6例），該結論的推廣仍需進一步驗證。而本研究中，單因素分析聯合治療模式與挽救性治療模式對OS無明顯影響（P=0.895），與上述研究結論相反，可能與聯合治療樣本量也較少（僅13例）有關，但仍然提示盡管計劃性治療BED較低，但并不會降低患者OS。因此對于顱外腫瘤負荷低的SCLC腦轉移患者，在WBRT治療后殘留的顱內病灶，SRS及時加量治療有可能獲得較高的顱內控制而且延長生存，并降低了病灶復發進展后挽救治療的損傷毒性。

目前，在SRS治療SCLC腦轉移的應用中，SRS多作為WBRT失敗后的挽救性治療[6-7]，其有效性及安全性得以證實，而本研究單因素分析發現SRS+WBRT聯合性治療模式與SRS作為挽救性治療相比，對OS無明顯影響（P=0.895），提示聯合治療的有效性。另外，Robin等[9]的研究表明SRS單獨治療與WBRT+SRS聯合治療相比，可以取得較好的生存期（中位生存期為10.8個月vs7.1個月，P＜0.001），提示對于一些患者來說，單獨SRS治療可取得較長的生存期，但是還需要前瞻性的研究來進一步證實。

本研究有以下局限性，第一，本研究為回顧性研究；第二，本研究的樣本量較小。本研究分析了SRS治療SCLC腦轉移的臨床療效，提示SRS作為WBRT失敗后的挽救性治療或與WBRT聯合治療均安全有效，同時，WBRT+SRS聯合治療模式不會降低患者的生存期，并且放射性腦壞死的發生率低，可能為較理想的治療模式，但是關于SRS在SCLC腦轉移中具體的治療模式選擇還需進一步大樣本的數據研究。