紫杉醇藥涂球囊治療下肢動脈閉塞癥的有效性及安全性分析

羅光澤，潘紅瑞，朱杰昌，羅宇東，范海倫，馮舟，戴向晨

（天津醫科大學總醫院血管外科，天津300052）

下肢動脈硬化閉塞癥(arteriosclerosis occlusions,ASO)是由周圍動脈粥樣硬化所導致動脈狹窄、閉塞引起的下肢缺血性疾病，是全身動脈硬化閉塞性疾病在下肢的局部表現，嚴重時可引起肢端壞死，甚至導致截肢或患者死亡[1-2]。隨著國內人口老齡化，下肢ASO的發病率逐年升高，該病已成為我國發病率最高的動脈疾病之一[3-4]。目前，腔內治療成為該疾病的首選治療方法，但是由于支架內再狹窄等問題不斷出現，藥涂球囊等新的腔內治療方式應運而生。本研究通過對在我院分別行紫杉醇藥涂球囊（drug-coated balloon，DCB） 治療和非藥涂球囊（uncoated balloon，UCB）治療的患者的臨床資料與近期隨訪結果進行對比分析，旨在為臨床治療下肢ASO提供一定的理論依據。

1 資料與方法

1.1 一般資料

1.1.1 研究對象 選自天津醫科大學總醫院血管外科2015年5月-2017年7月下肢動脈硬化閉塞癥患者，共83例符合標準的患者納入研究計劃，所有患者術前經下肢CTA或下肢動脈血管造影證實。本研究涉及所有的臨床試驗均已通過醫院倫理委員會批準，納入試驗患者均已簽署知情同意書。

1.1.2 納入標準 （1）年齡≥18歲。（2）具有Ruther-ford臨床分級為2～4級的外周動脈疾病者。（3）靶病變為原發性或支架再狹窄病變，狹窄程度為70%～99%，且為單一病變、聯合病變或串聯病變。狹窄病變總長度 10～200 mm，閉塞段的長度≤100 mm。（4）參照血管直徑≥4 mm且≤7 mm。（5）患肢至少有1條膝下流出道。（6）預期壽命至少達到12個月。

1.1.3 排除標準 （1）既往診斷為非下肢動脈硬化病變，如血管炎性病變。（2）入院前3個月內發生腦卒中或ST段抬高型心肌梗（STEMI）。（3）手術前48 h內接受過局部或全身溶栓治療。（4）已知對肝素、阿司匹林（ASA）、其他抗凝/抗血小板療法和/或紫杉醇過敏或敏感。（5）慢性腎功能不全患者（血清肌酐＞178.6 μmol/L或者腎透析）。（6）確診為出血體質或處于高凝狀態。（7）術前30 d內接受過任何重大（如心臟、外周、腹部）外科手術或介入治療。（8）導絲不能成功穿過靶病變（成功穿過靶病變是指在不存在限流夾層或無穿孔的情況下，導絲頭端可到達靶病變以遠）。（9）靶血管內形成急性或亞急性血栓。（10）妊娠或哺乳期婦女。

1.1.4 入組情況 入選83例、83條患肢，共106處動脈病變。其中DCB組55例、55條患肢、68處動脈病變，包括股淺動脈近端[proximal superficial femoral artery,SFA（P）] 9 處；股淺動脈中段[mid-superficial femoral artery，SFA（M）] 21 處；股淺動脈遠端[distal superficial femoral artery，SFA（D）] 28 處，腘動脈近端（popliteal artery，PPA）10處。UCB組28例、28條患肢、38處動脈病變，包括SFA（P）10處、SFA（M）13處、SFA（D）12 處、PPA 3 處。

1.2 研究方法

1.2.1 藥物治療 所有患者術前均給予抗血小板[阿司匹林（100 mg/d）聯合氯吡格雷（75 mg/d）負荷劑量] 、降脂（瑞舒伐他汀10 mg/d）、擴血管（前列地爾注射液）等藥物治療；對于合并高血壓、糖尿病、冠心病的患者，積極給予控制血壓、血糖等對癥治療。

1.2.2 手術治療 根據術前彩色多普勒超聲和CTA檢查選擇穿刺部位及制定合理的手術方案。局部麻醉后，采用Seldinger技術穿刺同側或對側股總動脈，成功后置入5F動脈鞘，造影明確病變的位置、長度和遠端流出道情況。選取符合病變段長度（超過靶病變近遠端各10 mm）的非藥涂球囊進行逐級預擴張。預擴后，對于無限流性夾層及殘余狹窄小于30%者再選擇兩組治療球囊擴張病變段血管。整個過程中使用肝素來維持活化凝血時間≥250 s。治療球囊擴張后狹窄程度仍超過30%，輔以補救性金屬裸支架（bare metal stent,BMS）治療。兩組術后均要求患者服用阿司匹林聯合氯吡格雷至少6月。兩組術后使用抗血小板藥物的時間和劑量無統計學差異。

1.2.3 觀察指標 測量術前、術后1周，及術后3、6、12個月患者踝肱指數（ABI）；動脈彩超測量患肢血管狹窄程度及血管管徑，或下肢動脈造影觀察血管通暢及再狹窄情況；統計Rutherford分級、靶血管一期通暢率、靶病變避免再處理率等。觀察并記錄術后及隨訪期間出現的不良事件，包括術后并發癥（血腫、遠端動脈栓塞等）及有無截肢、死亡等安全性指標。

1.2.4 隨訪 隨訪方式包括門診、住院或者電話隨訪等,以患者術后3、6和12個月作為主要隨訪時間點，內容包括門診就醫后行下肢動脈彩超或/和ABI檢查，或/和不良事件的評估。

1.3 統計學分析 采用SPSS 19.0軟件對數據進行統計分析。對于定量資料，采用±s進行描述，兩定量資料的對比分析，采用兩獨立樣本t檢驗，兩定性資料比較，采用χ2檢驗。以P＜0.05為差異有統計學意義。

2 結果

2.1 一般資料比較 兩組一般資料、合并癥、心腦血管危險因素方面、術前ABI、Rutherford臨床分級比較均無統計學差異（P＞0.05），見表1。

表1 兩組患者的一般資料比較Tab 1 Comparison of general conditions between the two groups

2.2 病變血管及手術指標情況 兩組患者通過術前檢查和術中造影情況，對兩組病變血管及手術指標進行比較。DCB組有4名患者既往行患肢PTA術或支架植入治療，UCB組有5名患者既往行患肢PTA或支架植入治療；DCB組與UCB組病變血管嚴重鈣化率（27.3%vs.25.0%）、完全閉塞率（43.6%vs.50.0%）及參考血管直徑[（4.8±0.5）cmvs.（4.8±0.4）cm] 比較差異均無統計學意義（P＞0.05）；DCB 組與UCB組平均病變長度[（8.4±5.3）cmvs.（8.0±4.3）cm] 比較差異具有統計學意義（P＜0.05），見表2。

2.3 有效性比較 DCB組與UCB組治療后（包括置入支架后）殘余直徑≤30%即為手術成功，兩者在成功率方面均達到100%。其中，DCB組有13例（23.6%）患者植入補救性金屬裸支架（BMS），UCB組有12例（42.6%）患者植入BMS，兩組比較差異有統計學意義（P＜0.01），見表 2。

表2 兩組患者病變血管及手術指標情況比較Tab 2 Comparison of vascular and surgical indicators between the two groups

2.4 觀察指標比較 兩組間同時點比較，ABI術前、術后 1周、3、6 個月差異無統計學意義（P＞0.05）；兩組內術前和術后1周比較差異有統計學意義（P＜0.01），術后1周ABI顯著高于術前，但術后1周與術后3、6個月差異無統計學意義（P＞0.05），見表3。

表3 ABI術前、術后1周、術后3個月及術后6個月比較（±s）Tab 3 Comparison of ABI pre-operation,a week,three months and six months after operation between the two groups（±s）

表3 ABI術前、術后1周、術后3個月及術后6個月比較（±s）Tab 3 Comparison of ABI pre-operation,a week,three months and six months after operation between the two groups（±s）

&：同組內術前與術后一周比較；^：同組內術后1周與術后3個月比較；*：同組內術后1周與術后6個月比較

A B I P& P^ P*組別 術前 術后1周 術后3個月 術后6個月D C B 組 0.4 6±0.1 3 0.8 3±0.1 4 0.8 1±0.1 5 0.8 1±0.1 7 ＜0.0 1 0.9 9 0.4 0 U C B 組 0.4 4±0.1 4 0.8 2±0.1 5 0.8 2±0.1 6 0.8 4±0.1 4 ＜0.0 1 0.8 7 0.7 8 P 0.2 7 0.8 6 0.9 6 0.6 1

2.5 安全性比較 兩組術后均未出現手術相關的嚴重并發癥，隨訪期間均未出現和手術及手術器械相關的死亡，但UCB組有2例（7.1%）患者有目標肢體截肢，顯著高于DCB組0例（P＜0.01）；兩組均無其他原因導致的死亡出現，見表4。

表4 兩組療效結果及安全性指標比較Tab 4 Comparison of the efficacy and safety variables between the two groups

3 討論

股腘動脈閉塞病變是下肢動脈硬化閉塞性疾病中的常見疾病，也是導致下肢缺血、壞死，甚至截肢的常見原因。近年來，隨著腔內技術的發展和器材的不斷完善，腔內技術因創傷小、并發癥少、可重復干預等優點，在治療股腘動脈病變時得到廣泛應用，尤其是對于伴有心肺功能不全的高齡患者，腔內治療己成為首選治療方式[5-7]。但是，由于支架等廣泛應用后造成再狹窄的問題越來越影響遠期通暢率，新的腔內治療手段不斷出現，藥涂球囊就是其中之一。藥涂球囊是通過將抗血管增生藥物涂于球囊表面，球囊的機械擴張以及藥物對局部靶病變血管作用，進而抑制內膜增生從而減少再狹窄，在動物試驗及冠狀動脈病變領域已經證實了DCB成形術可觀的療效及安全性[8-9]，而在治療外周動脈疾病（peripheral artery disease，PAD）領域，國外多個關于DCB成形術和其他腔內技術在治療下肢ASO的臨床相關隨機對照試驗（RCT）持有不同結論，大多數試驗支持DCB成形術療效及安全性更優越[10-14]。DCB作為一種負載藥物的球囊，既可以通過釋放紫杉醇、西羅莫司等抗增殖抗炎藥物抑制內膜增生，又可以避免在已經狹窄的管腔內放置異物減少靶血管的負荷效應。DCB通過球囊擴張使涂層藥物與病變血管壁充分接觸，75%的藥物能夠迅速滲透到動脈壁中通過抗增生、抗炎作用抑制和延緩平滑肌細胞的遷移增殖進而預防PTA再狹窄[15-17]。目前已逐步開始臨床應用。

在本研究結果中，紫杉醇藥涂球囊（DCB組）治療的平均靶病變血管長度 (8.4±5.3)cm明顯長于非UCB 組(8.0±4.3)cm（P＜0.05），且 DCB 組 3、6、12 個月隨訪的靶血管一期通暢率均高于UCB組，患者主要臨床癥狀持續改善率也較UCB組高（P＜0.01）。DCB組術后再狹窄或閉塞率低于UCB組，表明DCB治療下肢動脈硬化閉塞癥病例臨床療效優于UCB。對于治療股淺動脈及近端腘動脈病變時，長段病變發生再狹窄的概率更高，可達50%[18-20]。因此，紫杉醇藥物涂層球囊對于治療長段的下肢動脈病變可能具有較好的優勢，但仍需更多的臨床試驗結果證實。

DCB組與UCB組患者隨訪期間均未出現死亡，但UCB組有2例（7.1%）患者有目標肢體截肢，明顯高于DCB組（0），表明DCB治療的安全性不劣于UCB。本研究的局限在于隨訪時間短，DCB治療的長期療效仍需更長時間隨訪評估，樣本量相對較小，病變累及下肢動脈的長度及累及范圍相對限定等。隨著DCB已經進入國內多中心研究，研究比較多樣化、限定范圍擴大及長期隨訪等，DCB技術將會成為下肢ASO腔內治療一種重要手段。

綜上所述，對于ASO的腔內治療，DCB相比于UCB是一種療效更顯著，安全性不劣于UCB的腔內治療方法。但是隨著腔內技術的不斷革新，仍需要更多關于DCB的對比研究，在臨床實踐中不斷探索與發展。