比較GnRH激動劑長方案與GnRH拮抗劑方案對LH/FSH比值大于等于2的多囊卵巢綜合征患者臨床結局影響

劉 嬌 ，羅海寧 ，韓 瑩，曹 穎 ，張云山

（1.天津醫科大學研究生院，天津300070；2.天津市中心婦產科醫院生殖醫學中心，天津300100）

多囊卵巢綜合征（polycystic ovary syndrome，PCOS）是女性生育期常見的內分泌疾病，我國生育期女性PCOS的患病率為2%～7.5%[1]。稀發排卵或者無排卵時是其主要的不孕因素。然而，PCOS不孕患者的最佳治療方案尚未完全明確。根據兩細胞-兩促性腺激素學說，FSH、LH對卵泡的生長及成熟均起到促進作用[2]。研究提示，目前高水平的LH是否對女性生育力有潛在的影響仍存在爭議，Shoham[3]研究表明高LH對卵母細胞質量及正常受精產生不利影響，導致低妊娠率和高流產率，然而Mendoza等[4]研究表明高LH對卵母細胞及胚胎質量無負面影響。PCOS患者可能出現LH升高，LH/FSH比值增加（＞2），然而基礎LH/FSH比值并不是2003年歐洲人類生殖和胚胎學會與美國生殖醫學學會鹿特丹專家會議推薦的診斷標準之一，并提到需要更多的研究來進一步闡明PCOS中LH的臨床相關性[5]。輔助生殖技術（ART）中不同的控制性促排卵（COS）方案的應用均有助于PCOS患者的助孕結局，本研究回顧性分析比較GnRH激動劑長方案與GnRH拮抗劑方案對LH/FSH比值≥2的PCOS患者胚胎質量及臨床助孕結局的影響，旨為LH/FSH比值≥2的PCOS不孕患者探索最佳促排卵方案。

1 資料與方法

1.1 研究對象 回顧性分析2016年1月-2018年2月在天津市中心婦產科醫院生殖醫學中心接受IVF-ET的PCOS患者。納入標準：（1）確診為PCOS（符合2003年鹿特丹PCOS診斷標準）；（2）患者具備IVF-ET的助孕指征且應用GnRH拮抗劑方案或GnRH激動劑長方案控制性促排卵。排除標準：（1）年齡≥35歲；（2）子宮內膜疾患；（3）卵巢手術史；（4）子宮畸形、子宮腺肌病、子宮內膜異位癥、子宮肌瘤、宮腔積液、瘢痕子宮；（5）輸卵管積水；（6）既往有習慣性流產病史（流產≥3次）；（7）患者或其丈夫染色體核型異常者；（8）男方有嚴重的少、弱、畸形精子癥；（9）結核病史。

1.2 方法

1.2.1 控制性促排卵（controlled ovarian stimulation,COS）方案 GnRH激動劑長方案：前一個周期的第21天開始給予GnRH激動劑（達必佳或達菲林）0.05 mg/d，達到降調標準后給予Gn超促排卵，用藥后5 d根據卵巢反應（陰道超聲及E2水平）調整Gn用量，當至少2個主導卵泡直徑≥18 mm時扳機。GnRH拮抗劑方案：患者自發月經周期第3天，B超及激素水平處于基礎狀態，給予Gn促排卵，用藥5 d后調整Gn用量，當優勢卵泡≥14 mm時加用拮抗劑至HCG日，當至少2個主導卵泡直徑≥18 mm時扳機。HCG日后36 h陰道超聲監測下取卵，取卵后3 d行常規胚胎移植術，繼續黃體支持。移植后14 d根據血HCG判斷是否生化妊娠，移植后28 d超聲見妊娠囊確定臨床妊娠（根據患者取卵日的血E2值及獲卵數綜合評價，如患者有OHSS傾向必要時取消本周期移植行FET）。

1.3 分組 根據PCOS患者月經第3天血LH/FSH比值首次分為兩組，58例LH/FSH≥2的PCOS患者為A組，248例LH/FSH＜2的PCOS患者為B組。再根據不同的COS方案依次分為4組：A組中28例應用GnRH激動劑長方案為A1組，30例應用GnRH拮抗劑方案為A2組；B組中156例使用GnRH激動劑長方案為B1組，92例使用GnRH拮抗劑方案為B2組。

1.4 觀察指標 年齡、基礎體質量指數（BMI）、基礎LH/FSH、Gn總量、Gn總天數、HCG 日 E2值、HCG日P值、獲卵數、正常受精數、正常卵裂數、可用胚胎數、優胚數、臨床妊娠率、卵巢過渡刺激綜合征（OHSS）發生率。

1.5 統計學方法 采用SPSS22.00軟件分析資料，數據用±s表示，計量資料比較采用秩和檢驗，計數資料比較采用χ2檢驗，P＜0.05有統計學意義。

2 結果

2.1 A、B兩組各項指標的比較 A組Gn總量少于B 組，差異有統計學意義（P＜0.05）；年齡、BMI、Gn 總量、HCG日E2值、HCG日P值、獲卵數、正常受精數、正常卵裂數、可用胚胎數、優胚數、臨床妊娠率兩組之間差異無統計學意義（P＞0.05），見表1。

表1 A組與B組各項IVF指標的比較Tab 1 Comparison of outcomes of IVF between group A and B

2.2 A1、A2及B1、B2兩組各項指標分別比較 LH/FSH≥2的PCOS不孕患者中，A2組在獲卵數、正常受精數、正常卵裂數、優胚數中明顯優于A1組，差異有統計學意義（P＜0.05），臨床妊娠率雖沒有統計學意義，但拮抗劑組（A2）傾向有更高的臨床妊娠率，見表2。LH/FSH＜2的PCOS不孕患者中，拮抗劑組（B2）中獲卵數、正常受精數、正常卵裂數均高于激動劑長方案組（B1），差異有統計義（P＜0.05），見表3。

表2 A1組與A2組各項IVF指標的比較Tab 2 Comparison of outcomes of IVF between group A1 and A2

表3 B1組與B2組各項IVF指標的比較Tab 3 Comparison of outcomes of IVF between group B1 and B2

3 討論

LH影響卵丘細胞的成熟、卵母細胞與卵丘相互作用、卵母細胞胞質的成熟，因此卵泡期LH分泌并達到一定閾值后可促進卵泡發育并誘發排卵[6]。在PCOS患者中，LH的升高可促進體內雄激素的升高，雄激素的升高進一步導致卵泡閉鎖，因此高比值的LH/FSH會損害卵泡生長，然而具體的比值臨界值目前還沒有界定。所以卵泡期LH與FSH之間的平衡在卵泡生長及成熟的過程中至關重要。

目前PCOS患者的最佳促排卵方案尚未確定，一項關于比較拮抗劑方案以及激動劑長方案的Meta分析中指出，在PCOS女性中使用拮抗劑方案促排卵明顯降低了卵巢過度刺激的發生率，但活產率并沒有統計學差異[7]。另一研究同樣比較了這兩種方案和未成熟卵子體外成熟培養（IVM）方案在PCOS患者的胚胎種植、妊娠和活產率之間的差異，但這項前瞻性研究并沒有關注高LH/FSH比值的PCOS亞群[8]。現有研究對高LH/FSH比值的截止值尚未定義，Orvieto等[9]在評估月經第3天基礎LH/FSH比值是否影響IVF周期臨床結局的研究中，將高比值設定為2，發現激動劑組與拮抗劑組相比，臨床妊娠率雖沒有統計學意義，但激動劑組傾向有更高的妊娠率。

本研究以基礎LH/FSH=2為前提，比較分析兩種促排卵方案對PCOS患者胚胎質量及臨床妊娠結局的影響，結果提示GnRH拮抗劑方案有明顯的優勢。高LH可能對卵泡發育產生不良影響，而GnRH拮抗劑對內源性LH的突發性抑制發生在卵泡中期并且是卵泡發育的關鍵。Lin等[10]的Meta分析表明PCOS患者應用GnRH拮抗劑方案可顯著降低OHSS的發生率，此外拮抗劑方案減少了卵巢持續刺激的時間，減少患者陰道超聲及血激素水平的檢查次數更避免了點火效應、低雌激素等的副作用，可有效防止LH過早升高，是最終誘導PCOS患者卵母細胞成熟的較為安全的方法。研究表明，拮抗劑可以很好的抑制PCOS患者雄激素及促性腺激素的水平，且對雌激素沒有顯著影響，故對子宮內膜、卵母細胞發育可起到保護作用[11]。

綜上所述，PCOS患者可以應用GnRH拮抗劑方案促排卵，對于LH/FSH比值大于等于2的PCOS患者有更優的臨床結局。但本研究病例資料有限，還需要多中心大樣本的前瞻性研究以進一步探討。