瑞舒伐他汀對2型糖尿病合并冠心病病人PCI術后血清sLox-1、hs-CRP、TNF-α水平的影響

糖尿病是臨床最常見的內分泌代謝疾病之一，其中2型糖尿病(T2DM)是臨床上發病率最高的亞型。糖尿病心血管病變是糖尿病病人最常見的慢性并發癥，也是病人最主要的死亡原因[1]。冠心病(coronary heart disease，CHD)是T2DM病人最重要的心血管病變相關并發癥，嚴重影響病人生存質量[2]。經皮冠狀動脈介入術(percutaneous coronary intervention，PCI)是治療CHD病人常用的有效臨床方法，可以治療冠狀動脈狹窄、早期干預不穩定斑塊，有效減少急性冠狀動脈相關事件[3]。然而，PCI作為一種機械性血管損傷過程，能夠引起血管局部炎癥和血管內皮損傷。臨床研究表明，T2DM合并CHD病人PCI術后主要不良心血管事件(major adverse cardiovascular events，MACE)、冠狀動脈支架再狹窄及再次血管重建的發生率均顯著高于非T2DM病人[4]。瑞舒伐他汀不僅具有調脂功能，且能夠減少PCI引起的心肌損傷和炎癥反應[5]。瑞舒伐他汀的保護作用可能與其抗炎功能和穩定內皮細胞功能有關，但具體機制尚不清楚。本研究旨在評估瑞舒伐他汀對T2DM合并CHD病人PCI術后血清高敏C反應蛋白(high-sensitivity C-reactive protein，hs-CRP)、可溶性凝集素樣氧化型低密度脂蛋白受體1(soluble lecten-like oxidized low-density lipoprotein receptor-1，sLox-1)、腫瘤壞死因子-α(tumor mecrosis factor-α，TNF-α)水平的影響，初步探究瑞舒伐他汀對病人炎癥反應及內皮功能損傷改善的作用機制，以期為臨床應用提供一定理論依據。

1 資料與方法

1.1 一般資料 選擇本院2016年1月—2017年6月接受冠狀動脈支架植入術的T2DM合并CHD病人98例作為研究對象，年齡33～75歲，男57例，女41例。本研究經本院倫理委員會批準。納入標準：①糖尿病診斷符合糖尿病診斷標準；②根據美國心臟病學會/美國心臟協會(ACC/AHA)治療指南，病人被診斷為CHD；③冠狀動脈造影顯示單個或多個血管病變，靶病變狹窄≥50%，有行冠狀動脈內介入治療的指證；④無服用他汀類調脂藥物史；⑤所有病人及其家屬均知情同意。排除標準：①急性ST段抬高型心肌梗死；②伴外周血管疾病；③伴慢性心力衰竭；④伴甲狀腺疾病、肝臟和/或腎功能衰竭；⑤伴腫瘤或有重大創傷；⑥曾行冠狀動脈搭橋術；⑦近期服用腎上腺皮質激素或其他免疫調節劑。

1.2 分組及給藥方式 將98列病人隨機分為研究組和對照組。研究組51例，男29例，女22例，年齡(59.41±11.06)歲。對照組47例，男28例，女19例，年齡(60.28±10.93)歲。所有病人根據臨床需要，在術前分別給予氯吡格雷(常州制藥廠有限公司，國藥準字：H20153216，生產批號：20151008)0.3 g，術中給予肝素鈉注射液(常州千紅生化制藥股份有限公司，國藥準字：H32022088，生產批號：20150702)，術后根據病人情況給予血管緊張素轉換酶抑制劑(ACEI)、鈣離子拮抗劑(CCB)、血管緊張素Ⅱ受體阻滯劑(ARB)、抗血小板藥物等進行常規治療。研究組除進行常規治療外，病人從入院后每晚頓服20 mg瑞舒伐他汀(英國阿斯利康制藥有限公司，國藥準字：J20120006，生產批號：AA20150915)進行預治療，術前至少2次，并持續應用至術后3 d。對照組僅采用常規治療，在術前至術后72 h內均不服用他汀類藥物進行治療，72 h后兩組均可使用他汀類藥物且種類不限。對鈣離子拮抗劑和水化療法不做特殊要求，由臨床醫生根據病人情況決定。

1.3 資料及標本采集 采集所有病人年齡、性別、收縮壓、舒張壓、高血壓病史、吸煙史等臨床資料。分別采集病人入院后次日清晨未服用他汀類藥物之前(術前24 h)、術后24 h、術后30 d的空腹靜脈血5 mL，靜置1 h后離心，取血清，凍存于-80 ℃冰箱待用。

1.4 檢測指標 采用酶聯免疫吸附(ELISA)試劑盒(上海紀寧實業有限公司)，根據說明書檢測血清hs-CRP、sLox-1、TNF-α水平。采用全自動生化分析儀(美國貝克曼庫爾特公司)檢測空腹血糖、總膽固醇(TC)、三酰甘油(TG)、低密度脂蛋白膽固醇(LDL-C)、高密度脂蛋白膽固醇(HDL-C)、丙氨酸氨基轉移酶(ALT)、血肌酐(sCr)、肌酸激酶同工酶(CK-MB)、肌鈣蛋白I(cTnl)水平。

1.5 隨訪 術后對病人進行1個月隨訪，觀察并記錄術后MACE發生情況，包括死亡、急性心肌梗死、心絞痛、心力衰竭、靶血管重建等。

2 結 果

2.1 兩組入院時臨床基本資料 兩組入院時臨床資料比較差異均無統計學意義(P>0.05)。詳見表1。

表1 兩組入院時臨床基本資料比較

注：1 mmHg=0.133 kPa

2.2 兩組術前、術后血脂、肝功能、腎功能指標比較 與術前24 h相比，對照組與研究組術后24 h的血清CK-MB、cTnl水平均顯著升高，差異均有統計學意義(P<0.05)。與術后24 h相比，對照組與研究組術后30 d的血清CK-MB、cTnl水平均顯著降低，差異均有統計學意義(P<0.05)。 與對照組術后24 h相比，研究組術后24 h的血清CK-MB、cTnl水平顯著降低，差異均有統計學意義(P<0.05)。 與術前24 h相比，對照組與研究組術后24 h血清TC、TG、LDL-C、HDL-C水平差異無統計學意義(P>0.05)。與術后24 h相比，對照組與研究組術后30 d血清TC、TG、LDL-C水平均顯著降低，而血清HDL-C水平均顯著升高，差異均有統計學意義(P<0.05)。對照組和研究組術前24 h、術后24 h、術后30 d血清ALT、sCr水平差異均無統計學意義(P>0.05)。詳見表2。

表2 兩組手術前后血脂水平、肝功能、腎功能指標比較(±s)

與同組內術前24 h比較，1)P<0.05；與同組術后24 h比較，2)P<0.05；與對照組同一時間比較，3)P<0.05

2.3 兩組sLox-1、hs-CRP、TNF-α水平比較 與術前24 h相比，對照組與研究組術后24 h的血清sLox-1、hs-CRP、TNF-α水平均顯著升高，差異均有統計學意義(P<0.05)。與術后24 h相比，對照組與研究組術后30 d的血清sLox-1、hs-CRP、TNF-α水平均顯著降低，差異均有統計學意義(P<0.05)。 與對照組術后24 h相比，研究組術后24 h的血清sLox-1、hs-CRP、TNF-α水平顯著降低，差異均有統計學意義(P<0.05)。 與對照組術后30 d相比，研究組術后30 d血清sLox-1、hs-CRP、TNF-α水平均顯著降低，差異均有統計學意義(P<0.05)。詳見表3。

表3 兩組sLox-1、hs-CRP、TNF-α水平比較(±s)

與同組術前24 h比較，1)P<0.05；與同組術后24 h比較，2)P<0.05；與對照組同一時間比較，3)P<0.05

2.4 兩組PCI術后冠狀動脈病變情況 兩組病人PCI術后冠狀動脈病變情況差異均無統計學意義(P>0.05)。詳見表4。

2.5 兩組術后30 d內MACE的發生率 術后30 d內對病人進行隨訪發現，對照組出現穩定型心絞痛、心肌梗死、心力衰竭、靶血管重建等MACE的總發生率為27.66%，顯著高于研究組的5.88%，差異有統計學意義(P<0.05)。詳見表5。

表4 兩組PCI術后冠狀動脈病變情況比較

表5 兩組術后30 d內MACE發生情況 例(%)

注：兩組總發生率比較，χ2=6.972，P=0.008

3 討 論

PCI能夠治療冠狀動脈狹窄、早期干預不穩定斑塊，從而有效降低急性冠狀動脈相關事件。然而，PCI本身是一個機械性血管損傷過程。冠狀動脈支架植入過程造成冠狀動脈血管機械性損傷，使血管活性物質釋放，引起血管收縮和炎癥反應，導致血管內皮功能障礙、心肌缺血性壞死。這些不良事件可在短時間內損傷心肌細胞，造成圍術期心肌損傷和梗死等并發癥的發生[6]。據報道，PCI術后cTnl水平的升高與死亡、心肌梗死、需要緊急血管重塑的嚴重復發性心肌缺血等不良心臟事件有關[7]。有薈萃分析發現，PCI術后CK-MB水平的升高導致長期死亡率明顯上升[8]。因此，PCI術后相關并發癥受到臨床醫生的重視，探究緩解PCI相關心肌損傷的潛在治療方法，從而改善病人預后成為近年來研究的熱點。

ARMYDA研究引發了新一輪的“他汀類藥物革命”，為CHD病人合理使用PCI提供了新方向[9]。ARMYDA-ACS臨床試驗以PCI術前未服用任何他汀類藥物的非ST段抬高急性冠脈綜合征(NSTEACS)病人為研究對象，觀察劑量負荷阿托伐他汀(術前12 h口服80 mg，術前2 h口服40 mg)對術后30 d病人預后的影響發現，PCI術前服用阿托伐他汀可以減少88%的術后心臟事件，提高病人的生存率。本研究發現，術后24 h兩組病人血清CK-MB和cTnl水平均明顯升高，而研究組CK-MB和cTnl升高幅度明顯低于對照組。提示，PCI治療能夠導致圍術期心肌損傷，引起心肌損傷標志物水平升高，而瑞舒伐他汀術前預治療能夠改善心肌損傷情況，可能通過降低心肌損傷標志物水平，發揮保護病人心肌功能的作用。

炎癥在動脈粥樣硬化形成和發展中起著重要作用，是影響動脈粥樣硬化斑塊穩定性的發病機制之一。糖尿病作為一種自身免疫性疾病，是心血管疾病發生的重要危險因素。有研究發現，糖尿病病人的炎癥情況比非糖尿病病人更嚴重，且更易引起斑塊破裂[10]。hs-CRP是反映非特異性炎癥反應的敏感指標之一，hs-CRP水平不僅與動脈粥樣硬化程度密切相關，而且也是動脈粥樣硬化斑塊和動脈粥樣硬化病變易感性和穩定性的標志[11]。T2DM合并CHD病人血清hs-CRP水平明顯升高，參與T2DM合并CHD病人冠狀動脈粥樣硬化的發生發展過程[12]。有研究發現，CHD病人PCI術后血清hs-CRP明顯升高，且其升高程度與病人圍術期心肌梗死發生率的升高有關[13]。Lox-1是氧化型低密度脂蛋白(ox-LDL)的受體，是由273個氨基酸組成的Ⅱ型表面糖蛋白，以水溶性和膜結合狀態存在于體內，能夠介導ox-LDL損傷內皮細胞功能，且在啟動、促進動脈粥樣硬化的形成過程中起關鍵作用[14]。研究證實，膜結合Lox-1可以被體內蛋白水解物水解成水溶性Lox-1(sLox-1)，且sLox-1與膜結合Lox-1呈明顯正相關[15]。Lox-1在體內的表達情況由血清中sLox-1決定；研究發現，Lox-1在糖尿病血管病變的形成和發展中發揮著重要作用，其機制可能與氧化應激和炎癥反應有關[16]；另有研究發現，C反應蛋白(CRP)是Lox-1的配體之一[17]。當CRP與Lox-1結合時，能夠激活血管內皮中TNF-α等促炎性細胞因子的分泌，使動脈粥樣硬化斑塊不穩定，且激活的Lox-1進一步促進CRP的致血管功能障礙過程。TNF-α作為一種重要的炎性介質，是心血管事件的獨立預測因子，通過直接產生細胞毒素作用，損傷血管內皮功能，參與CHD的發病機制，其表達水平的升高與動脈粥樣硬化程度密切相關[18]。

他汀類藥物具有調脂、抗炎、抗氧化、改善內皮功能、穩定斑塊的多效作用，被廣泛用于心血管疾病的治療中，且在糖尿病心血管并發癥的預防和治療中發揮重要作用[19-21]。近年來研究發現，他汀類藥物能夠抑制動脈粥樣硬化斑塊中Lox-1的表達，抑制ox-LDL誘導的內皮細胞Lox-1表達上調、ox-LDL攝取、黏附分子表達，并上調內皮型一氧化氮合酶(eNOS)的表達，從而改善內皮功能[22]。因此，抑制Lox-1可能是他汀類藥物抗動脈粥樣硬化的機制之一。本研究發現，術后24 h，兩組血清sLox-1、hs-CRP、TNF-α水平均明顯升高，而研究組血清sLox-1、hs-CRP、TNF-α水平明顯低于對照組，提示，PCI治療能夠損傷冠狀動脈內膜，引起并加重冠狀動脈局部炎癥，導致PCI術后短時間內hs-CRP、sLox-1、TNF-α水平升高，而瑞舒伐他汀預治療能夠降低hs-CRP、sLox-1、TNF-α水平，有效抑制炎癥反應的發生，改善冠狀動脈血管內皮功能、穩定動脈粥樣硬化斑塊。另外，有研究發現，與術前相比，術后24 h病人TC、TG、LDL-C、HDL-C水平均無明顯變化，直至30 d時才觀察到血脂功能相關指標的改變，提示，PCI術前應用瑞舒伐他汀治療對炎癥反應的抑制作用及對動脈粥樣硬化的改善作用可能與其調脂作用無明顯關系。

炎性反應能夠引起心室重構，影響心臟功能。瑞舒伐他汀強化治療能夠通過減輕急性冠脈綜合征病人PCI術后炎性反應，降低MACE發生率，改善病人預后[23]。本研究進一步分析術后30 d病人MACE發生情況發現，研究組術后30 d病人MACE的發生率明顯低于對照組。結合上述研究提示，PCI術前瑞舒伐他汀預治療能夠穩定斑塊、抑制血管炎癥反應、改善血管內皮功能、穩定動脈粥樣硬化斑塊、減少心肌損傷，從而達到改善心臟功能的作用，進而降低PCI術后引起的MACE發生率。另外，本研究顯示，兩組術前和術后相比ALT、sCr水平均無明顯變化，術后未出現腎功能異常，提示瑞舒伐他汀術前治療具有一定安全性。

綜上所述，T2DM合并CHD病人于PCI術前進行瑞舒伐他汀預治療，能夠降低術后24 h血清sLox-1、hs-CRP、TNF-α水平，并降低CK-MB、cTnl水平，減少心肌損傷和血管炎癥反應，降低MACE發生率，從而改善T2DM合并CHD病人PCI術后預后情況。然而，由于本研究納入樣本量較少，且觀察時間較短，在后期實驗中需擴大樣本量，并通過更長期的研究來評估瑞舒伐他汀術前預治療對病人遠期預后的影響。