葛根素注射液改善心律失常臨床療效的Meta分析

馮 倩1，程嵩奕，陳道海，楊璇妹，陳曉虎，俞 鵬

心律失常是以心臟活動的起源或傳導障礙導致心臟搏動的頻率和節律改變為特征的一類心血管疾病[1]。它的發生不僅會加重原有心臟疾病，還易引起突然死亡[2]。當前，心律失常的發病率日益升高，嚴重威脅著人類健康[3]。傳統的治療方法分為非藥物治療(迷走神經興奮法、電學法、外科手術等)和藥物治療[4]。抗心律失常藥按作用機制通常分為4類：Ⅰ類鈉通道阻滯藥，包含A、B、C三個亞類，ⅠA類為適度阻滯鈉通道，如普魯卡因胺等；ⅠB類為輕度阻滯鈉通道，如利多卡因等；ⅠC類為明顯阻滯鈉通道，如普羅帕酮等；Ⅱ類β受體阻滯藥，如美托洛爾等；Ⅲ類延長動作電位時程藥，如胺碘酮等；Ⅳ類鈣通道阻滯藥，如維拉帕米等[5]。西醫標準治療心律失常往往伴隨一定副作用(如胺碘酮引起肺、甲狀腺功能紊亂)。因此，臨床工作者致力于尋找療效更好、安全性更高的藥物。

心律失常屬于中醫學的“心悸”“眩暈”“怔忡”“遲脈證”“厥證”“脫證”等范疇。大量研究顯示，心律失常病人多兼氣虛血瘀證，而葛根素注射液有益氣升陽化瘀之效。藥理研究也發現葛根素注射液可以多靶點治療心律失常，提高抗氧化酶活性，減少氧自由基的損傷，從而保護心肌缺血的再灌注性損傷[6]。葛根素注射液在心律失常的治療上發揮了積極有效的作用。但現有研究樣本量小、文獻質量偏低，無法為臨床提供有力支撐。本研究旨在通過Meta分析評價葛根素注射液治療心律失常的有效性。

1 資料與方法

1.1 檢索方法 通過檢索PubMed、中國生物醫學文獻數據庫(CBM)、中國期刊全文數據庫(CNKI)、萬方期刊數據庫等文獻數據庫，各數據庫檢索時限均從建庫起至2017年5月。中文數據庫以“葛根素注射液”“心律失常”為檢索詞，英文數據庫以“Puerarin injection”“arrhythmia”為檢索詞。

1.2 納入標準 研究類型為隨機對照試驗(RCT)；研究對象符合心律失常的臨床診斷標準[7-17]；對照組給予標準基礎治療，包括利多卡因[7，15，17]、胺碘酮[7，10-11，13，16]、復方丹參滴液[12]、極化液[14]、尿激酶[9]、阿司匹林[8]等。治療組給予基礎治療加用葛根素注射液。療程為1～4 周。

1.3 排除標準 重復發表的文獻；非臨床試驗研究、非隨機對照試驗研究；評價指標不明確及數據不完整；無對照試驗及案例報道；病人存在出血傾向、嚴重肝腎損害、嚴重器質性心臟病、其他系統嚴重原發性疾病、對葛根素注射液過敏等情況。

1.4 文獻方法學質量評價 由兩名研究者獨立篩選提取文獻，按照Cochrane Reviewer′s Handbook 4.2.5評價標準進行評價。包括：隨機方法的正確與否；是否隱藏分組、盲法是否正確；不完整資料的偏倚；其他潛在影響真實性的因素。將納入研究分為3個等級： A級(低度偏倚)，評價指標均正確；B級(中度偏倚)，對評價指標中任何一項指標未描述；C級(高度偏倚)，評價指標中任何一項指標未做或者不正確。

1.5 統計學處理 采用RevMan 5.3軟件進行分析。計數資料使用比值比(odds ratio，OR)，計量資料使用均方差(mean difference，MD)，使用95%置信區間(confidence intervals，95%CI)表示療效分析統計量。應用“倒漏斗圖”(funnel plot analysis)分析潛在的發表偏倚。應用χ2 檢驗分析各研究的異質性。當P>0.05和I2<50%時選用固定效應模型分析。反之，則采用隨機效應模型。

2 結 果

2.1 納入文獻與納入研究基本信息 初檢獲得文獻258篇，其中中國知網數據庫99篇，萬方數據庫126篇，維普數據庫33篇，PubMed數據庫0篇，Cochrane數據庫0篇。排除重復文獻、動物實驗研究及綜述后，根據納入和排除標準，最終納入11個隨機對照試驗[7-17]，涉及1 253例病人，其中治療組659例，對照組594例。治療組在對照組心律失常標準治療(利多卡因、胺碘酮、復方丹參滴液、極化液、尿激酶等)基礎上聯合使用葛根素注射液，給藥方法為每日1次，靜脈輸注200～600 mg，療程為1～4周。詳見表1。

2.2 偏倚風險評價 納入文獻均為中文。其中1項研究描述了隨機方法(即按照入院順序單號為葛根素組，雙號為安慰劑組)，2項研究未提及隨機方法，其余研究均提及隨機但未給出具體隨機方法。11項研究均對兩組基線情況，包括性別、年齡、病情及心律失常種類等進行了統計學分析，組間差異無統計學意義(P>0.05)。所有研究均未描述盲法和意向性(ITT)分析。11項研究按Cochrane Reviewer′s Handbook 4.2.5評價標準均屬于低質量研究。詳見表2。

2 3 終點指標評價

2.3.1 臨床綜合療效評價 11項研究中8項研究描述了心律失常臨床療效指標。療效判定：以病人心悸、胸悶、胸痛、氣喘等癥狀至少3項消失為顯效；至少3項改善為有效；無改善或加重為無效。按照以上標準進行同質性檢驗，結果顯示：χ2=1.78，df=7，P=0.97；I2=0%，故按照固定效應模型進行Meta分析。結果OR=4.03，95%CI(2.72，5.95)，P<0.000 01，表明治療組改善心律失常的臨床療效優于對照組，且兩組間差異有統計學意義。詳見圖1。

2.3.2 心電圖療效評價 全部11項研究均描述了心電圖療效。心電圖療效判定，顯效： 心電圖不出現心律失常， 臨床癥狀緩解， 無心力衰竭表現， 心室率控制在正常范圍； 有效： 心電圖示偶發竇性心律不齊、室早、短性竇速但不出現心律失常， 臨床癥狀緩解， 心力衰竭消失或減少1個級別以上， 心室率基本控制在正常范圍；無效： 未達到有效標準或臨床癥狀加重。對11項研究進行同質性檢驗，結果顯示：χ2=15.16，df=10，P=0.13；I2=34%，因而使用固定效應模型進行Meta分析。結果顯示，治療組在改善心律失常病人心電圖療效方面明顯優于對照組，且兩組差異有統計學意義[OR=2.63，95%CI(2.00，3.45)，P<0.000 01]。詳見圖2。

2.4 發表偏倚及敏感性分析 對葛根素注射液治療心律失常的臨床綜合療效和心電圖綜合療效進行敏感性分析，將對應的8項研究和11項研究數據進行倒漏斗圖分析，結果發現倒漏斗圖呈不完全對稱性，證實各項研究結果之間可能存在發表偏倚。詳見圖3、圖4。

表1 納入文獻基本特征

注：①常規應用抗心律失常藥[胺碘酮、普羅帕酮(心律平)、利多卡因等]，療程14 d；②胺碘酮，第1周 0.2 g，每日3次，口服；第2周0.2 g，每日2次，口服；第3周，0.2 g，每日1次，口服；③潘南金注射液30 mg+5%葡萄糖250 mL靜脈輸注，每日1次，療程3周；④胺碘酮注射液150 mg+5%葡萄糖注射液20 mL靜脈推注，待病情得到緩解后按照胺碘酮的負荷量3 mg，以1 mg/min的滴速緩慢靜脈輸注，6 h后再以0.5 mg/min的滴速維持，24 h總量為1 200 mg，連續靜脈輸注3 d+口服胺碘酮片0.2 g，每日3次，1周后減至 0.2 g，每日2次；⑤心律平片300～600 mg/d，每日3或4次口服，或地高辛片0.125～0.250 mg/d，Ⅳ級心力衰竭者選用胺碘酮片600～800 mg/d， 每日3或4次口服，1周后改為200 mg/d口服；⑥予利多卡因加葡萄糖或生理鹽水靜脈輸注，給予20～50 mg/min負荷量，然后1～4 mg/min維持，療程10 d

表2 納入研究質量評價

3 討 論

心律失常是一類嚴重威脅人類健康的心血管疾病。目前臨床上的西醫標準治療存在一定局限性。尋找療效好、安全性高的替代藥物是臨床工作者的目標。心律失常屬于中醫學“心悸”范疇，心悸的病機歸于氣虛血瘀。葛根素注射液可有效改善心血管疾病、骨質疏松癥、糖尿病等多種疾病[18-19]。葛根素來源于中藥葛根，其味辛甘，性涼，歸脾胃經，于清熱之中可鼓舞脾胃清陽之氣上升，脾為氣血生化之源，脾氣健旺則心有所主，心血生成，循經而行，則心悸自愈。現代藥理學也發現，葛根素可能通過影響細胞膜離子通道調節β受體，從而減輕缺血心肌的氧負荷，改善微循環和抗血小板聚集來改善心律失常[20]。臨床不乏葛根素注射液改善心律失常的報道，但卻缺乏有效性的系統評價，本研究檢索葛根素注射液治療心律失常的文獻，通過Meta分析發現所納入文獻中，葛根素注射液改善心律失常的臨床有效率和心電圖有效率均高于對照組，且不良反應報道較少。提示葛根素注射液作為輔助治療心律失常的藥物療效較好。由于本研究納入文獻質量不高，本Meta分析存在一定局限性：多數研究中未具體闡述隨機方法，只有1篇提及按照就診順序進行隨機分組，因而難以評估偏倚風險；研究中僅有1篇[11]提及病人的不良反應(2例甲狀腺功能亢進)未闡述具體原因。根據本研究結果，建議以后采用更為嚴謹、大樣本、多中心的雙盲RCTs來進一步驗證葛根素注射液治療心律失常的療效與安全性。