動脈瘤性蛛網膜下腔出血病人術后治療轉歸與血清基質金屬蛋白酶-9的相關性研究

王旭閣1，高劉民，藥天樂，趙學明，郭 庚

顱內動脈瘤性蛛網膜下腔出血(aSAH)是神經外科常見病，發病率為10/10萬，占腦卒中的5%以上，其中75%因顱內動脈瘤破裂所致[1]，顱內動脈瘤是血管壁結構發生病理改變后形成的一種局部薄壁突起，該病發作進展急驟，具有極高的致死和致殘率[2-3]，目前主要以開顱動脈瘤夾閉術及動脈瘤介入栓塞術治療為主，雖治療水平有所提高，但由于發病時病情嚴重及術后的血管痙攣、腦梗死等嚴重并發癥，嚴重影響了術后治療轉歸。目前，對顱內動脈瘤的形成因素眾說紛紜，相關研究表明，血清基質金屬蛋白酶-9 (matrix metalloproteinase-9，MMP-9)是動脈瘤形成、發展、破裂過程中的重要因子[4-6]。有研究指出，MMP-9與腦血管痙攣發生時間及程度密切相關，可作為腦血管痙攣的標志物[7-8]，可以假設血清MMP-9的表達可能與術后轉歸具有密切關系。本研究分析血清中MMP-9濃度是否與手術治療轉歸有相關性，以期為臨床評估預后提供依據。

1 資料與方法

1.1 研究對象 前瞻性納入山西醫科大學第一醫院神經外科2017年11月— 2018年10月因動脈瘤破裂導致的aSAH病人97例。納入標準：經CT血管造影(CTA)或數字減影血管造影(DSA)檢查確診；入院后24 h內靜脈采血；采用開顱夾閉術病人。排除標準：血管內栓塞治療及保守治療病人；篩除其他神經系統疾病及其他系統嚴重疾病；篩除有化療及其他利用免疫生物拮抗劑治療者。本研究通過山西醫科大學第一醫院倫理委員會審核，病人家屬知情同意，無利益沖突。

1.2 治療方案 病人入院后積極常規對癥支持治療，維持基本生命體征，采用翼點(改良或擴大翼點)入路，術后常規給予止血、抑酸、抗感染、緩解血管痙攣、營養神經等對癥治療。

1.3 資料收集 收集可能影響病情嚴重程度或轉歸的相關因素：年齡、性別、血管危險因素(高血壓、高脂血癥、糖尿病、既往卒中史、吸煙、飲酒)、入院時血壓(收縮壓、舒張壓)、基線Fisher分級、Hunt-Hess分級、腦室積血或腦室鑄型、腦積水、動脈瘤具體部位、動脈瘤大小、發病至手術時間、腦室外引流、術前再出血及術后并發癥(顱內感染、肺部感染、腦梗死)等。

1.4 aSAH病人術后轉歸的判定標準 aSAH病人手術治療后6個月使用格拉斯哥轉歸量表(Glasgow Outcome Scale，GOS)進行轉歸評價，1～3分為轉歸不良組，4～5分為轉歸良好組。

1.5 研究方案 入院24 h內采血，將所采靜脈血靜置30 min后離心15 min(3 000 r/min)，離心后血清放入凍存管保存于-70 ℃冰箱。采用 ELISA 技術檢測血清 MMP-9 濃度(試劑盒購自上海艾博抗貿易有限公司，正常參考值8.23～6 000 pg/mL ，檢測靈敏度<10 pg/mL ，批內和批間變異系數分別為<10%和<12%)。分別取標準品 MMP-9 濃度值、OD 值對數 Log，做出濃度(Log)-OD(Log)坐標圖，得出計算公式，然后計算出各標本 MMP-9 濃度進行統計分析。

2 結 果

2.1 入選病人人口學及臨床資料比較 依納入標準，研究期間共納入aSAH病人97例，男45例(46.39%)，女52例(53.61%)；年齡30～66 (51.15±6.90)歲；轉歸良好53例(54.64%)，轉歸不良44例(45.36%)，死亡0例。既往史：高血壓41例(42.27%)，高血脂26例(26.80%)，糖尿病21例(21.65%)，既往卒中史4例(4.12%)，吸煙16例(16.49%)；飲酒11例(11.34%)；入院時收縮壓(156±17)mmHg(1 mmHg=0.133 kPa)，入院時舒張壓(92±17)mmHg。Fisher分級1～2級49例(50.52%)，Fisher分級3～4級48例(49.48%)，WFNS分級1～3級47例(48.45%)，WFNS分級4～5級50例(51.55%)；腦室積血或腦室鑄型16例(16.49%)，腦積水7例(7.22%)。動脈瘤部位：后交通動脈瘤20例(20.62%)，前交通動脈瘤16例(16.49%)，大腦后動脈瘤5例(5.15%)，大腦前動脈瘤27例(27.84%)，大腦中動脈瘤29 例(29.90%)。動脈瘤大小：小型動脈瘤26例(26.80%)，中型動脈瘤67例(69.07%)，大型動脈瘤4例(4.12%)。腦室外引流10例(10.31%)，術后腦梗死12例(12.37%)，術后顱內感染11例(11.34%)，術后肺部感染37例(38.14%)，發病到治療時間>24 h 49例(50.52%)，發病到治療時間<24 h 48例(49.48%)。

2.2 轉歸良好組與轉歸不良組人口學與臨床資料比較(見表1)

2.3 血清MMP-9濃度與術后轉歸的相關性 單因素分析中Fisher分級(P=0.015)、WFNS分級(P=0.018)、術后腦梗死(P<0.001)、術后顱內感染(P=0.012)、MMP-9濃度(P=0.020)、發病至治療時間>24 h(P=0.005)、術前再出血(P<0.001)對術后轉歸的影響有統計學意義。將單因素分析結果中P<0.1的因素作為自變量，將術后轉歸不良作為因變量，進行Logistic回歸分析，結果顯示：Fisher分級、WFNS分級、術后腦梗死(OR=8.456，95%CI7.057，19.447，P<0.001)、MMP-9濃度、術前再出血是術后轉歸不良的獨立危險因素。詳見表2。

3 討 論

aSAH病人的手術治療轉歸與多種因素有關。以往研究結果顯示，病人年齡、高血壓、GOS評分、及時手術治療、術前再出血等因素影響手術治療轉歸[9-12]。本研究結果中Fisher分級較高、WFNS分級較高、術后腦梗死、術前再出血及血清中MMP-9濃度較高是影響術后轉歸不良的危險因素，術后腦梗死有12例，其中術后轉歸不良組有11例(91.67%)。術后腦梗死導致病人腦神經功能障礙，嚴重影響術后轉歸效果，因此，術中應該注意保護血管，避免血管損傷，術后給予防止血管痙攣等對癥治療，防止術后腦梗死及腦缺血并發癥的發生。有文獻指出，防止腦梗死的方法主要是防治腦血管痙攣，避免術后腦梗死并發癥的發生可能對術后轉歸有一定臨床意義[13]。影響術后轉歸危險因素中術前再出血是術后轉歸不良的獨立危險因素，再出血后加重病情，Fisher和WFNS評分更高，從影像和癥狀上表現出對神經損傷更加嚴重，導致預后更差[14-16]。及時手術有助于術后轉歸效果，縮短發病到治療時間的同時可減少術前再出血的風險。在單因素分析中發病至治療時間與預后相關，進行多因素分析后不是術后轉歸不良的獨立危險因素，可能是進行多因素分析時受到其他因素的影響，另一方面是因為樣本中對動脈瘤性蛛網膜下腔出血病人入院后立刻進行手術，縮短了發病到治療的時間，所以多因素分析時不是獨立的危險因素。

本研究結果提示，除了Fisher和WFNS分級較高、術后腦梗死、術前再出血是轉歸不良的獨立危險因素外，血清MMP-9濃度[OR=3.864，95%CI(2.388，6.926)，P=0.014]也是影響術后轉歸不良的獨立危險因素。以往有學者研究顯示血清中MMP-9的表達與臨床表現密切相關，可影響預后效果[17]。

表1 轉歸良好組與轉歸不良組人口學與臨床資料比較

表2 術后轉歸影響因素的非條件Logistic回歸分析結果

MMP-9是基質金屬蛋白酶家族(matrixmetalloproteinases，MMPs)中的一員，它是細胞外基質降解和重構的重要物質[18-19]，MMP-9在動脈瘤的發生與疾病的病理進展過程有密切聯系，是顱內動脈瘤形成、發展、破裂的重要物質，有學者研究表明，MMP-9與aSAH病人出血后腦血管痙攣關系密切。 Akpinar等[20]對34例動脈瘤病人血管痙攣進行前瞻性預測實驗，證實MMP-9與腦血管痙攣相關，MMP-9可以成為血管痙攣預測標記物。并且有研究證實腦血管痙攣嚴重影響疾病轉歸。Chou等[21]的研究結果提出血清MMP-9濃度可作為疾病預后的標記物，是aSAH臨床結局的重要預測因子，血清MMP-9濃度也是影響轉歸不良的獨立危險因素，血清中MMP-9高度表達會導致病人預后不良。

本研究證實血清中MMP-9濃度與手術治療轉歸有關，在臨床中為評估預后提供了依據，在今后aSAH的治療過程中是否可用MMP-9的抑制劑來抑制MMP-9的表達，從而降低血清中MMP-9濃度，使病人術后轉歸良好，這種假設有望實現。本研究雖證實了血清MMP-9濃度是影響轉歸不良的獨立危險因素，但本試驗樣本量小，選取資料可能存在偏倚，希望今后有更多學者繼續開展對MMP-9進行相關的研究。