應(yīng)用Markov模型對桉檸蒎腸溶軟膠囊 治療穩(wěn)定期慢性阻塞性肺疾病的藥物經(jīng)濟學(xué)評價

田 夏 鄭麗英 史錄文 韓 晟

慢性阻塞性肺疾病（chronic obstructive pulmonary disease,COPD）是一種以持續(xù)性氣流受限為特征的疾病，氣流受限程度多呈進行性發(fā)展[1-2]。世界衛(wèi)生組織（WHO）估計，到2030年，COPD 將成為全球第3 大死因[3]。2018年中國成人肺部健康研究（CPHS）對10 個省市50 991 名人群調(diào)查顯示，20 歲及以上人群COPD 的患病率為8.6%，40 歲及以上人群COPD 的患病率為13.7%，COPD 患者將近1 億[4]。亞太地區(qū)COPD 的直接和間接經(jīng)濟負(fù)擔(dān)約為4 500 美元/人年，中國約為3 072 美元/人年[5-6]。

COPD 病程可分為急性加重期和穩(wěn)定期，主要根據(jù)患者病情嚴(yán)重程度來進行分級治療[1]。研究表明，穩(wěn)定期COPD 患者常規(guī)使用化痰劑可以減少COPD 急性發(fā)作，提高生命質(zhì)量[7-8]。常用化痰劑包括鹽酸氨溴索、乙酰半胱氨酸、桉檸蒎腸溶軟膠囊等。

乙酰半胱氨酸為黏液溶解劑，可降低痰液黏滯性并使痰液液化而易咳出，但易引起咳嗆、支氣管痙攣、惡心、嘔吐等不良反應(yīng)[9]。鹽酸氨溴索有良好的黏痰溶解作用及潤滑呼吸道作用，可促進肺表面活性物質(zhì)分泌和纖毛運動等，但對于胃潰瘍患者要慎用[10]。桉檸蒎腸溶軟膠囊是由桃金娘科桉屬和蕓香科桔屬及松科松屬植物的提取物組成，能加速氣管黏膜纖毛運動及促進呼吸道腺體分泌，進而促使黏液移動速度增加，有助痰液排出[11]。

慢性阻塞性肺疾病全球倡議及慢性阻塞性肺疾病基層診療指南（2018年）中，對于祛痰藥的應(yīng)用并無明確的推薦意見。因而系統(tǒng)、全面地評價乙酰半胱氨酸、鹽酸氨溴索及桉檸蒎腸溶軟膠囊的有效性、安全性及經(jīng)濟學(xué)顯得尤為重要。其結(jié)果不僅可以填補指南中的空白，亦可為臨床實踐及臨床決策提供證據(jù)支持。

1 資料與方法

1.1 一般資料

本研究分析角度為醫(yī)療保健系統(tǒng)角度，研究對象為穩(wěn)定期COPD 患者，來源于3 篇隨機對照試驗（RCT）[12-14]。干預(yù)措施為桉檸蒎腸溶軟膠囊（T 方案）、乙酰半胱氨酸（Y 方案）以及鹽酸氨溴索（A方案），原始研究中對照措施均為基礎(chǔ)治療。

1.2 研究方法

1.2.1 建立Markov 模型 本研究基于已公開發(fā)表藥物經(jīng)濟學(xué)文獻中的Markov 模型，補充考慮了我國真實世界中COPD 的臨床治療及臨床路徑。經(jīng)咨詢臨床及藥物經(jīng)濟學(xué)專家及修正，最終構(gòu)建了如下Markov 模型（圖1）。采用Treeage Pro 軟件，構(gòu)建、運行Markov 模型分析。

圖1 Markov 模型結(jié)構(gòu)

1.2.2 Markov 模型假設(shè) 關(guān)鍵模型假設(shè)包括：1）中國COPD 患者在疾病轉(zhuǎn)歸過程中，只存在穩(wěn)定期、非嚴(yán)重急性加重期、嚴(yán)重急性加重期和死亡（不考慮COPD 分期的影響，這是出于簡化模型的目的）。2）患者在進入急性加重期后，僅能停留一個周期，之后轉(zhuǎn)回穩(wěn)定期或死亡狀態(tài)。COPD 在實際臨床實踐中的急性加重期時間較短，經(jīng)過積極醫(yī)療干預(yù)一般情況下均可好轉(zhuǎn)。3）患者急性加重與否不影響其轉(zhuǎn)移至死亡的概率。4）所有的轉(zhuǎn)換概率不隨時間而變化，均為固定值，模型不考慮動態(tài)概率。5）假設(shè)患者用藥依從性為100%，因為難以獲得患者的實際用藥情況數(shù)據(jù)。6）假設(shè)患者在死亡狀態(tài)不產(chǎn)生額外成本。

1.2.3 Markov 模型狀態(tài)轉(zhuǎn)換 本模型涉及以下8 種情況轉(zhuǎn)換：1）穩(wěn)定期→嚴(yán)重急性加重；2）穩(wěn)定期→非嚴(yán)重急性加重；3）穩(wěn)定期→穩(wěn)定期；4）穩(wěn)定期→死亡；5）嚴(yán)重急性加重→穩(wěn)定期；6）嚴(yán)重急性加重→死亡；7）非嚴(yán)重急性加重→穩(wěn)定期；8）非嚴(yán)重急性加重→死亡。

1.2.4 確定模型參數(shù) 費用參數(shù)：成本的確認(rèn)是指識別出干預(yù)措施所引起的資源消耗或所付出代價。成本確認(rèn)過程既要盡可能包括所有內(nèi)容，同時排除與所研究的干預(yù)無關(guān)的混雜。本研究考慮的直接醫(yī)療成本包括：1）穩(wěn)定期治療成本；2）急性加重期治療成本。間接成本主要包括患者的誤工成本，該部分成本的測量基于公開發(fā)表的文獻以及模型測算。費用參數(shù)中未涉及直接非醫(yī)療成本和隱性成本。

健康效用值和狀態(tài)轉(zhuǎn)移概率：本研究采用的關(guān)鍵健康產(chǎn)出變量為質(zhì)量調(diào)整生命年（quality adjusted life year,QALY）。基于Markov 模型，對患者每周期的疾病狀態(tài)進行效用賦值，累積計算各狀態(tài)的時間長度，最終加權(quán)得到所需的QALYs。模型中各健康狀態(tài)效用值和各種狀態(tài)間轉(zhuǎn)換的概率來源于臨床隨機對照試驗。

循環(huán)周期和半周期校正：模型循環(huán)周期為12 周。本研究對各治療方案的模擬成本和產(chǎn)出進行半周期校正。Markov 模擬屬于離散模擬，會假設(shè)每個周期的成本和產(chǎn)出在周期初發(fā)生，而實際情況下患者在各個狀態(tài)之間的轉(zhuǎn)移是連續(xù)，如果不進行半周期校正將會高估每個治療方案的成本和產(chǎn)出。

循環(huán)終止條件：本研究的循環(huán)終止條件為運行12 周期，即模擬3年。模型研究選擇的研究時限考慮的主要因素是盡可能反映出試驗組和對照組長期預(yù)后的區(qū)別，并會對可能的研究時限進行近似估計。

模型貼現(xiàn)：本研究不對成本和產(chǎn)出進行貼現(xiàn)。貼現(xiàn)分析一般應(yīng)用于較為長期的預(yù)測分析，本研究的研究時限較短僅為3年。

1.2.5 閾值標(biāo)準(zhǔn) 國際上通常采用國內(nèi)生產(chǎn)總值（gross domestic product,GDP）作為閾值標(biāo)準(zhǔn)。根據(jù)WHO 對于藥物經(jīng)濟學(xué)評價的推薦意見：ICER＜人均GDP，增加的成本完全值得；人均GDP＜ICER＜3 倍人均GDP，增加的成本可以接受；ICER＞3 倍人均GDP，增加的成本不值得接受。本研究將閾值（λ）確定為2018年全國3 倍人均GDP。估算2018年人均GDP 為64 521 元，因而λ為193 562 元。

2 結(jié)果

2.1 Markov 模型參數(shù)

2.1.1 費用參數(shù) 因為無法獲取相同通用名不同廠家的市場份額及不同劑量在實際情況下患者使用的比例，因而在計算藥品成本時采用加權(quán)平均的方法計算3 個月的藥品成本。見表1、表2。

表1 納入分析的治療藥品價格及來源

表2 各治療方案的藥品成本(元)

各狀態(tài)背景治療的成本來自于公開發(fā)表的文獻[15]。非嚴(yán)重急性加重患者需要進行門診治療，本研究用次均門診費用表示一次非嚴(yán)重加重的醫(yī)療成本；嚴(yán)重加重患者需要進行住院治療，計算時采用次均住院費用表示一次嚴(yán)重急性加重的醫(yī)療成本，并將住院造成的勞動力損失作為間接成本。見表3、表4。

2.1.2 不同狀態(tài)的健康效用值 一般情況下，臨床研究中會用生命質(zhì)量問卷測量處于不同狀態(tài)的患者的生命質(zhì)量，并將其轉(zhuǎn)化為效用值。歐洲五維健康量表（EQ-5D）問卷是國際上通用的生命質(zhì)量測量問卷，其在藥物經(jīng)濟學(xué)研究中廣泛應(yīng)用的主要原因是其配套了將問卷結(jié)果轉(zhuǎn)化為效用值的回歸方程。本研究所需的健康效用值參數(shù)主要來源于文獻[16]。見表5。假設(shè)效用參數(shù)服從GAMMA 分布。

表3 狀態(tài)背景治療成本(元)

表4 狀態(tài)總成本(元)

表5 不同狀態(tài)的健康效用值

2.1.3 模型概率 本研究假設(shè)各治療方案的初始概率分布相同，即穩(wěn)定期初始概率為1，其他各狀態(tài)均為0。做出這個假設(shè)是基于患者在實際臨床環(huán)境中均是從穩(wěn)定期狀態(tài)開始干預(yù)。假設(shè)所有轉(zhuǎn)換概率均服從BETA 分布。急性加重轉(zhuǎn)移概率見表6。

表6 急性加重轉(zhuǎn)移概率的估算(%)

2.2 隊列模擬結(jié)果

根據(jù)Markov 模型隊列模擬結(jié)果，各治療方案的狀態(tài)分布情況見圖2～4。

2.3 3 種治療方案的基線增量成本-效用分析結(jié)果

基線分析結(jié)果顯示，在模擬為期3年的疾病進展后，T/Y方案的增量成本和增量產(chǎn)出分別為-5 798元、0.001 3 QALYs；T/A 方案的增量成本為-12 837 元，增量產(chǎn)出為0.008 5 QALYs。見表7。

結(jié)果顯示，在3 種治療方案中，桉檸蒎腸溶軟膠囊方案成本最低，產(chǎn)出最高，具有藥物經(jīng)濟學(xué)優(yōu)勢。見圖5。

2.4 敏感性分析結(jié)果

2.4.1 單因素敏感性分析 本研究假設(shè)圖中所示變量相互獨立，假設(shè)所有變量的變化區(qū)間為均值±100%。研究結(jié)果顯示，在T 方案和Y 方案比較中，穩(wěn)定狀態(tài)轉(zhuǎn)移至非嚴(yán)重急性加重狀態(tài)概率對研究結(jié)果影響最大；而在T 方案和A 方案比較中，嚴(yán)重急性加重狀態(tài)背景治療成本、A 方案嚴(yán)重急性加重狀態(tài)轉(zhuǎn)移概率和A 藥品成本具有最大影響。見圖6、圖7。

圖2 桉檸蒎腸溶軟膠囊方案Markov 隊列模擬結(jié)果

圖3 乙酰半胱氨酸方案Markov 隊列模擬結(jié)果

圖4 鹽酸氨溴索方案Markov 隊列模擬結(jié)果

表7 3 種治療方案的基線增量成本-效用分析結(jié)果

圖5 3 種治療方案的基線增量成本-效用分析

圖6 T 方案對比Y 方案單因素敏感性分析旋風(fēng)圖

2.4.2 概率敏感性分析 在基線λ時，概率敏感性分析研究結(jié)果顯示，T 方案與Y 方案比較具有成本-效用的概率是93.0%，T 方案與A 方案比較具有成本-效用的概率是100%。所以，概率敏感性分析結(jié)果顯示，T 方案具有經(jīng)濟學(xué)優(yōu)勢的基線分析結(jié)果非常穩(wěn)健。當(dāng)λ 在0～390 000 之間變化時，成本-效用可接受曲線結(jié)果類似，T 方案均具有經(jīng)濟學(xué)優(yōu)勢。見圖8～9。

3 討論

圖7 T 方案對比A 方案單因素敏感性分析旋風(fēng)圖

圖8 T 方案相比Y 方案的增量成本-效用散點圖

COPD 以不完全可逆的氣流受限為特點，伴有氣促、咳痰、喘息，反復(fù)發(fā)作可加重病情，不僅損傷氣道、肺泡和肺血管，同時還損傷肺外組織。2018年數(shù)據(jù)顯示，中國20 歲及以上成人的COPD 的發(fā)病率 為8.6%，40 歲及以上人群的發(fā)病率為13.7%。2015年全球疾病負(fù)擔(dān)研究顯示，1990—2015年，COPD的發(fā)病率增加44.2%，死亡率上升11.6%[17]；盡管少數(shù)發(fā)達國家COPD 的死亡率有所下降，但全球范圍內(nèi)COPD 的死亡率仍持續(xù)增長[18]。COPD 患者的直接經(jīng)濟負(fù)擔(dān)（人均年費用），美國最高達4 258 美元，歐洲最高約為2 865 美元，東南亞為2 888 美元[19]；亞太地區(qū)COPD 的直接和間接經(jīng)濟負(fù)擔(dān)約為4 500 美元/人年，中國約為3 072 美元/人年[6]。

圖9 T 方案相比A 方案的增量成本-效用散點圖

COPD 急性加重期是指在疾病過程中，患者短期內(nèi)咳嗽、咳痰、氣短和（或）喘息加重，痰量增多，呈膿性或黏膿性，可伴發(fā)熱等炎癥明顯加重表現(xiàn)。穩(wěn)定期則指患者咳嗽、咳痰、氣短等癥狀穩(wěn)定或癥狀輕微。藥物治療可以緩解癥狀，減少急性加重的 頻率和嚴(yán)重程度，改善患者健康狀況和運動耐量。治療COPD 的藥物主要分為支氣管擴張劑和抗炎藥物。穩(wěn)定期COPD 患者常規(guī)使用化痰劑可以減少COPD 急性發(fā)作、提高生命質(zhì)量。但不論是國際指南還是國內(nèi)指南，對于祛痰藥的應(yīng)用均無明確推薦意見。桉檸蒎腸溶軟膠囊能改善氣管黏膜纖毛運動，促進呼吸道腺體分泌，加速黏液移動，有助于痰液排出。因而系統(tǒng)、全面地評價桉檸蒎腸溶軟膠囊的有效性、安全性及經(jīng)濟學(xué)顯得尤為重要。

本研究基于已公開發(fā)表藥物經(jīng)濟學(xué)研究的Markov 模型，綜合考慮了中國真實世界COPD 的臨床治療的臨床路徑，以及專家咨詢建議，構(gòu)建出包括4 個狀態(tài)（穩(wěn)定期、非嚴(yán)重急性加重期、嚴(yán)重急性加重期和死亡）的Markov 模型。從醫(yī)療保健這個社會部門的立場，考慮由某項醫(yī)療干預(yù)帶來的衛(wèi)生資源的消耗和給醫(yī)療系統(tǒng)內(nèi)的患者帶來的效益。

Markov 模型隊列模擬結(jié)果顯示，在為期3年的疾病進展后，桉檸蒎腸溶軟膠囊方案獲得的成本最低，產(chǎn)出最高，具有絕對的藥物經(jīng)濟學(xué)優(yōu)勢，是一個具有成本-效用的方案。本研究各參數(shù)主要源于臨床試驗。由于納入的臨床試驗方案多為單中心、小樣本設(shè)計，且隨訪周期均未超過1年。原始試驗中對于嚴(yán)重急性加重期、非嚴(yán)重急性區(qū)分不明顯，因而對結(jié)果分析存在一定影響。敏感性分析結(jié)果顯示，桉檸蒎腸溶軟膠囊與乙酰半胱氨酸比較具有成本-效用的概率是93.0%，桉檸蒎腸溶軟膠囊與鹽酸氨溴索比較具有成本-效用的概率是100%。桉檸蒎腸溶軟膠囊方案具有經(jīng)濟學(xué)優(yōu)勢的基線分析結(jié)果非常穩(wěn)健。