急性冠脈綜合征患者不同調脂方案的成本-效果分析

王文曉 于 靜 王攀峰 劉雪蓮 徐 龍

急性冠狀動脈綜合征（acute coronary syndrome,ACS）是一組由急性心肌缺血引起的臨床綜合征，其主要發生機制為動脈粥樣硬化不穩定斑塊破裂或糜爛導致冠狀動脈內血栓形成[1]。血脂異常是引起動脈粥樣硬化性心臟病（atherosclerotic cardiovascular disease,ASCVD）發病的危險因素。目前指南將降低低密度脂蛋白膽固醇（low density lipoprotein cholesterol,LDL-C）作為首要的調脂目標[2]，然而如何合理有效地降低LDL-C 仍存在爭議。

他汀類藥物是ACS 二級預防中的首選調脂藥物。研究表明，與中等強度他汀類藥物比較，早期采用他汀類藥物進行強化治療能夠顯著降低ASCVD 臨床事件再發生，使ACS 患者明顯獲益[3-4]。有報道，采用他汀類藥物治療后LDL-C 降低1 mmol/L，5年內主要心血管事件相對危險減少20%[5]。基于此，國內部分指南推薦ACS 患者應及早應用他汀類藥物進行強化治療[6-7]。但中國人群強化他汀治療的安全性數據仍不充分。

腸道內膽固醇吸收劑—依折麥布，具有良好的安全性和耐受性[8]。研究顯示與單用中等強度他汀類藥物比較，聯合依折麥布能進一步降低ACS 患者的LDL-C 水平和臨床終點事件發生率，且未增加不良反應發生率[9]。本研究采用成本-效果分析(cost-effectiveness analysis，CEA)法評價強化他汀和中等強度他汀聯合依折麥布的經濟學。

1 資料與方法

1.1 一般資料

觀察并隨訪2018年9月至2019年3月符合條件的ACS 患者（本研究為觀察性研究，無需干預患者分組）。按患者所處的暴露因素（即調脂方案）分為瑞舒伐他汀強化組（20 mg/d，簡稱R 組）、阿托伐他汀強化組（40 mg/d，簡稱A 組）、瑞舒伐他汀聯合依折麥布組（10 mg/d、10 mg/d，簡稱R-E 組）、阿托伐他汀聯合依折麥布組（20 mg/d、10 mg/d，簡稱A-E 組），并在出院30 d 左右時對患者進行電話和門診隨訪。

納入標準：1）年齡為18～75 歲；2）新發ACS患者；3）入院前3 個月內未使用過他汀類藥物；4）LDL-C＞1.8 mmol/L。排除標準：1）近期使用過或需長期使用影響血脂藥物的患者；2）依從性差或出院后無法在本院門診進行隨診的患者；3）不能使用強化他汀治療的患者。

1.2 藥物經濟學分析

1）分析方法：從醫療提供者角度出發，采用CEA。

2）成本確定：成本包括直接成本、間接成本和隱性成本[10]。因該研究僅比較調脂方案的經濟學，故忽略其他費用，只計算由調脂藥物產生的直接費用。

3）評價標準：本研究采用兩種評價標準，分別為LDL-C 下降幅度和達標率。根據指南設定的調脂達標值[11]，顯效：患者第一次門診隨診時LDL-C≤1.8 mmol/L；有效：患者LDL-C＞1.8 mmol/L，但LDL-C 降低至基線值的50%；無效：未達上述標準[11]。治療有效率（即LDL-C 達標率）（%）=（顯效例數+有效例數）/總例數×100%。

4）增量成本-效果比（incremental cost effectiveness ratio,ICER）：是指從一種治療方案轉換到另一種治療方案時需增加的成本和能獲得的產出，即ICER=△C/△E。本研究以CER 最小的方案為基準方案。若與基準方案比較，其他治療方案在增加健康產出的同時也增加了成本，或在節省成本的同時也相對降低了治療效果時需引入成本-效果閾值（λ，即一個單位健康產出的最大支付意愿）進一步分析。若滿足ICE R=△ C/△ E＜λ（當△E＞0 時）或ICER= △ △C/ E＞λ（當△E＜0 時），其他方案與基準方案比較更具成本-效果優勢[12]。本研究采用2016年人均國內生產總值為λ值，即5.38 萬元（根據中國國家統計局公布數據）。

1.3 統計學分析

采用SPSS 22.0 統計軟件進行數據分析，計量資料采用±s表示，對統計指標進行方差齊性檢驗，采用方差分析。計數資料以百分率表示，采用χ2檢驗。P＜0.05 為差異有統計學意義。

2 結果

2.1 4 組一般資料比較

4 組患者年齡、性別、治療前LDL-C、隨訪時間比較，差異無統計學意義（P＞0.05）。見表1。

表1 4 組患者一般資料比較

2.2 4 組臨床療效與不良反應發生情況比較

對患者門診隨訪的LDL-C 水平進行統計分析，組間方差齊性成立（Levene 統計量=0.319，P=0.812），但4 組比較差異無統計學意義（F=1.492，P=0.242）。A-E 組的治療有效率更高，4 組比較差異無統計學意義（P＞0.05）。隨訪中出現的不良反應主要是丙氨酸轉氨酶輕度升高，均在正常值上限3 倍以內，無嚴重不良反應。見表2。

2.3 4 組治療成本

本研究中采用的瑞舒伐他汀（10 mg/片）價格為7.8 元/片；阿托伐他汀（20 mg/片）價格為9.4 元/片；依折麥布（10 mg/片）價格為8.1 元/片。因此R 組的藥品成本為592.8 元；A 組的藥品成本為708.7 元；R-E 組的藥品成本為601.2 元；A-E 組的藥品成本為675.5 元。

2.4 4 組成本-效果分析

以LDL-C 降幅為評價指標，R-E 組的CER 最小，為基準組。與基準組比較，A 組具絕對劣勢；R 組的成本和LDL-C 降幅均降低，A-E 組的成本和獲益均 增加，根據ICER 公式，A-E 組與基準組比較更具成本-效果優勢。同理，以總有效率為評價指標，R 組的CER 最小，為基準組。與基準組比較，A 組和R-E組具有絕對的劣勢；A-E 組與R 組比較更具成本-效果優勢。見表3。

2.5 敏感性分析

受未來膨脹率等因素的影響，某些重要參數的取值無法取得一致的認同。現假設藥品成本下降10%進行敏感性分析，藥價波動不影響成本-效果分析結果。見表4。

3 討論

他汀類藥物能夠調節血脂、降低炎癥介質水平、改善內皮功能及抑制血小板聚集等[13]。部分共識和指南推薦早期采用他汀類藥物進行強化治療[6-7,14]，并指出強化他汀是指能使LDL-C 每日降低50%以上的他汀劑量，包括阿托伐他汀 40～80 mg/d 和瑞舒伐他汀 20 mg/d。但考慮到他汀類藥物劑量倍增時的血脂降幅特點及經濟學原因，也有指南建議聯合使用中等劑量他汀與依折麥布[11]。兩者可產生協同作用[15]，能進一步降低LDL-C 水平和心血管事件發生率[16-17]。我國心血管患者眾多，又需要長期用藥，所以探討不同調脂方案的經濟學具有重要意義。

表2 4 組患者臨床療效與不良反應發生情況比較

表3 4 組患者成本-效果分析

表4 敏感性分析結果

他汀類藥物經濟學研究的文獻[18-22]較多，大部分文獻以高脂血患者為研究對象使用中低劑量他汀藥物進行研究。以ACS 患者為研究對象使用強化他汀和他汀聯合依折麥布的經濟學研究較少。本研究中以LDL-C 達標率為評價標準時，R 組具最小CER；以LDL-C 降幅為評價標準時，R-E 組具最小CER。不同評價標準導致基準組不同可能與血脂基線水平有關。但無論采用何種評價標準，A 組均處于絕對劣勢中，A-E 組相對于基準組均更具有成本-效果優勢。隨訪中出現的不良反應主要是ALT 輕度升高，均在正常值上限3 倍以內。ALT 的輕度升高一般無癥狀且可逆，可能代表肝臟對較低濃度膽固醇的適應性，或與患者的疾病狀態有關系，而不一定是他汀導致的直接肝毒性[23-24]，故未用保肝藥物，未計算不良反應帶來的間接成本。

本研究采用真實世界臨床數據對ACS 患者早期使用強化他汀和他汀聯合依折麥布進行經濟學分析，但也存在一些局限性：樣本量較小；隨訪時間較短；評價指標采用了中間替代指標，未用終點指標。