磁共振平掃及擴散峰度成像在乙型肝炎肝硬化中醫證候分型中的價值*

張 躍 劉海峰 郭轉轉 翟亞楠 劉 釗 戴恩來 沈世林 雷軍強

1.蘭州大學第一醫院放射科 (甘肅 蘭州， 730000) 2.甘肅中醫藥大學中西醫結合學院 3.蘭州大學第一醫院中醫科

乙型肝炎肝硬化是由乙肝病毒(HBV)遷延不愈所致的以肝細胞壞死、彌漫性纖維化、 假小葉形成為主要病理特點的常見慢性肝病，屬中醫學“肋痛”、“積聚”、“癥積”、“臌脹”等證候范疇。傳統中醫學依據望、聞、問、切四診并結合患者脈象、舌、苔等異常表現將其分為 6 種證型：肝氣郁結、濕熱蘊結、水濕內阻、瘀血阻絡、脾腎陽虛、肝腎陰虛[1]。在正確證候分型的基礎上，中醫藥辨證治療對防治甚至逆轉乙型肝炎肝硬化取得了顯著確切的療效[1,2]。因此，對該病患者正確的證候分型并及時采取有效的中醫藥治療對延緩甚至終止肝硬化的發展具有重要的臨床意義。然而，依據望、聞、問、切對肝硬化患者證候分型易受醫者水平影響且缺乏肝臟形態學及功能學基礎，磁共振成像(MRI)可利用影像斷層圖像分析肝硬化患者肝臟各葉的形態學改變，并可通過擴散峰度成像(DKI)測量肝臟平均擴散系數(MD)、平均峰度(MK)值對非高斯分布狀態下的水分子擴散情況進行定量分析進而反映肝臟纖維化和組織代謝改變[3]。因此，本研究通過對不同中醫證型的肝硬化患者行MRI平掃及DKI成像檢查，以期為肝硬化患者的精準中醫辨證分型及中醫藥治療提供影像學客觀依據。

1 材料與方法

1.1 研究對象 本研究經蘭州大學第一醫院倫理審查委員會審核批準通過，患者在接受檢查前均簽署知情同意書。連續搜集2016年7月～2017年12月在我院中醫科、傳染科等科室住院治療的肝硬化患者。

1.2 納入及排除標準 納入標準：①乙型肝炎后肝硬化患者；②患者年齡18～70歲；③MRI檢查前未接受任何治療。排除標準：①丙型肝炎、酒精、血吸蟲等其他病因所致肝硬化；②脂肪性肝病及肝臟惡性腫瘤的患者；③ 磁共振檢查禁忌者：如體內有金屬支架、心臟起搏器置入術后和幽閉恐懼癥患者；④年齡<18歲或者年齡>70歲的患者。

1.3 西醫診斷及中醫辨證分型 ①西醫診斷標準 符合《慢性乙型肝炎防治指南 (2015年版) 》[4]。②中醫辨證分型標準 依據2011年修訂的《肝硬化中西醫結合治療共識》[5]中的標準分為6型：肝氣郁結、濕熱蘊結、水濕內阻、瘀血阻絡、脾腎陽虛、肝腎陰虛。由兩位中醫專業主任醫師對納入患者依據望聞問切四診進行中醫證候分型，兩位意見不一致時，通過協商討論確定。

1.4 MRI掃描設備及檢查方法 采用Simens Magnetom Skyra 3.0T磁共振成像儀及標準體部相控陣8通道線圈進行腹部MRI成像檢查。患者MRI檢查前8h開始禁食，患者仰臥位、頭先進，呼吸保持自然放松狀態下行磁共振掃描，掃描范圍為膈頂至肝臟下緣。常規掃描序列包括軸位T1WI-VIBE序列(TR/TE=4ms/1ms，FOV 240×320m)；軸位TSE-T2WI及T2WI脂肪抑制序列(TR/TE=3000ms/90ms，FOV 260×320)；冠狀位HASTE-T2WI序列(TR/TE=2500/90ms，FOV 256×256)；層厚=5mm，層間隔=1mm，FOV為32cm×32 cm ～ 38cm×38cm。DKI序列：采用單次激發自旋回波平面回波成像序列： TR 4200 ms,TE 96 ms,，層厚4 mm，層間距1 mm,FOV 32cm×32 cm ～ 38cm×38cm，矩陣122 mm×122 mm,NEX 5； b值取(0、200、500、1000、1500、2000s/mm2)，每個b值均施加15個方向的擴散敏感梯度場。

1.5 肝臟徑線及ADC值測量方法

1.5.1 肝臟徑線的測量 目前認為橫軸位測量肝臟各葉的徑線需滿足以下條件：①較易定位且位置易固定；②能同時顯示肝左右葉及尾狀葉。故結合李天然等[6]測量肝臟徑線的方法，我們選擇肝門層面，即相當于肝門靜脈剛出現或門靜脈分叉處層面，該層面顯示肝左右葉及尾狀葉最佳且位置易固定，具體測量方法如圖1所示。分別在T1WI橫軸位像畫三條直線 Line 1、Line 2、Line 3。Line 1 為平行于身體冠狀軸且與同層椎體前緣相切的直線，Line 2為垂直于 Line 1的正中矢狀線，Line 3為下腔靜脈最右緣垂直于Line 1，這三條直線均不隨肝臟形態的變化而人為改變勾畫。具體測量數值如下(見圖1)：肝右葉橫徑R1-肝右葉最右緣至下腔靜脈右緣(Line 3)的垂直距離，R2-肝右葉最后緣與 Line 1 的距離，L1-肝左葉最左端至 Line 2 間距離，L2-肝左葉矢狀徑最厚處距離，W1-尾狀葉最左緣至下腔靜脈右緣(Line 3)的垂直距離，W2-尾狀葉最前端至Line1的距離；肝臟長徑(見圖2)：T2WI冠狀面右葉肝頂至肝下緣之間的垂直距離。

圖1 肝臟橫軸位徑線的測量方法 圖2 肝臟長徑的測量

1.5.2 肝臟MD、MK值的測量方法 通過圖像Functool后處理軟件對DKI原始圖像進行分析處理，構建平均擴散系數圖(MD)和平均峰度圖(MD)，在得到的MD圖和MK圖上選擇感興趣區(ROI)測量MD、MK值。ROI分別選在肝門層面肝右后葉和肝左內葉，ROI 為圓形，面積為150～200mm2。測量MD、MK值時避開肉眼可見的肝內血管、膽管、肝臟邊緣2cm內的肝組織及偽影等，連續3個層面不同位置測量 3次，取其平均值后確定最終MD、MK值，見圖3。

圖3 MD值的測量 圖4 MK值的測量

1.6 統計學方法 采用SPSS 21.0軟件包對數據進行統計學分析，計數資料以率表示(%)，計量資料以平均值±標準差表示。采用單因素方差分析(one-wayANOVA)，對不同證型的患者肝臟徑線值、MD、MK參數值進行比較，采用LSD-t檢驗進行組與組之間的兩兩比較。按照中醫學氣滯—濕熱—水停—血瘀—陽虛—陰虛的證型演變順序采用Spearman方法分析評價各參數值與乙型肝炎肝硬化不同證型的相關性。所有統計分析結果均以P<0.05為差異有顯著性意義。

2 結果

2.1 中醫辯證分型結果 最終納入164例符合標準的乙肝后肝硬化患者，平均年齡為(52.4±10.3)歲，男、女分別為96例、68例。其中肝氣郁結型、濕熱蘊結型、水濕內阻型、瘀血阻絡型、脾腎陽虛型、肝腎陰虛型患者各為36(21.95%)、28(17.07%)、26(15.85%)、29(17.68%)、21(12.81%)、24(14.64%)例。

2.2 不同證型患者肝臟形態學參數、肝臟、DKI值檢測情況及各參數與證型的相關性 見表1。

3 討論

肝硬化是慢性乙型肝炎患者疾病進展的重要階段，此期采取有效的干預性治療有益于纖維組織降解、肝細胞再生及肝小葉結構恢復等。在中醫精準辨證分型的基礎上，中醫藥(如扶正化瘀湯)[1,2,8]不僅有活血化瘀、抗肝纖維化、恢復肝功能的作用，還有疏肝、健脾、補腎等療效，因此積極的中醫藥治療對改善患者肝臟功能、延緩甚至逆轉肝纖維化具有積極意義。

MRI成像是一種無電離輻射、軟組織分辨率高的影像學檢查方法，能通過多方位、多角度成像對肝臟形態精確測量，且不受患者肥胖、肋間隙狹窄、腹腔積液等因素影響，還可以通過擴散峰度成像(DKI)對肝纖維化及組織代謝進行定性分析從而對肝硬化證候分型提供肝臟功能學信息[3]。目前，還沒有學者探討MRI成像對乙型肝炎肝硬化證候分型的價值，本研究以期為中醫證候分型提供客觀的診斷依據。

中醫學認為肝硬化的病機存在氣滯—濕熱—水停—血瘀—陽虛—陰虛的演變過程。根據這一演變過程并結合影像學結果，國內學者認為肝氣郁結、濕熱蘊結為肝硬化早期，水濕內阻、瘀血阻絡為中期，脾腎陽虛、肝腎陰虛為晚期，故乙型肝炎肝硬化6種證型有主次之分、輕重緩急之異[8]。這一證候演變順序及疾病進展過程也為影像學方法評價證候分型提供了理論依據。

本研究通過間接測量的方法評價肝臟各葉徑線與不同證型肝硬化患者的相關性，所采用的基準線肝臟的形態學變化而變化，具有良好的穩定性和可重復性。本研究結果提示通過測量肝右葉橫徑、矢狀徑及肝臟長徑雖然能為肝硬化早期證型(肝氣郁結和濕熱蘊結)提供一定的價值，但分型結果缺乏足夠的精確性，這種結果可能與肝硬化早期脂肪浸潤、多發再生小結節及炎性刺激而導致肝臟增大而造成的與肝硬化晚期形態差異較大有關[6]。

表1 不同分組患者肝臟各葉徑線及ADC值情況比較

與肝氣郁結組比較，aP<0.05;與濕熱蘊結組比較,bP<0.05;與水濕內阻組比較,cP<0.05;與瘀血阻絡組比較,dP<0.05;與脾腎陽虛組比較,eP<0.05;與肝腎陰虛組比較,fP<0.05

結果還提示矢狀徑，左葉橫徑與肝硬化證型進展存在明顯的正相關，在鑒別肝氣郁結型與脾腎陽虛、肝腎陰虛型和水濕內阻型與脾腎陽虛型具有較高的診斷價值；肝左右葉橫徑之比(L1/R1)、矢狀徑之比(L2/R2)與肝硬化證型進展呈現較強的正相關，且對診斷證型相比與單獨的肝左葉、右葉徑線具有較高的價值。這可能是由于肝硬化時肝葉增大方向有關[9]：肝右葉位置處于胸廓包圍之中，受周圍肋骨、軟組織等限制，肝右葉只能向上向下發展，而肝左葉呈楔形且無周圍組織干擾，肝左葉更易向左增大，造成肝左葉橫徑及肝左右葉橫徑比例增大對診斷乙型肝炎肝硬化具有較高的價值，與本研究結果相似。

隨著肝硬化的中醫證型病變進展，雖然各證型肝臟尾狀葉橫徑、矢狀徑證型之間差異較大但仍然呈現出增大趨勢，這可能是由于肝尾狀葉接受肝動脈及門靜脈分支供血，血供豐富避免了萎縮從而呈現出增大趨勢。但是肝尾狀葉橫徑與矢狀徑均不與肝尾狀葉證候演變存在明顯的相關性，而且除了水濕內阻型與瘀血阻絡型的肝尾狀葉橫徑值比較，差異具有統計學意義外，其他各證型間的肝尾狀葉橫徑、矢狀徑值均不存在統計學意義，因此肝臟尾狀葉的橫徑、矢狀徑均不適合作為區分不同證型肝硬化的依據[10]。

彌散加權成像(DWI)是最常應用于評估肝臟功能的影像學方法，能通過測量肝臟組織的ADC值從而從分子水平定量分析反映肝臟的功能，然而水分子擴散呈正態分布是DWI成像的應用前提，但在肝硬化組織中結構及形態的復雜性如細胞內外腔室、屏障的阻礙導致水分子的擴散偏離了正態分布，因此限制了DWI的進一步應用。DKI成像是以非正態分布為基礎，在DWI成像基礎上進行了創新、拓展，相比與DWI成像能更加真實、準確的反映出肝硬化組織的水分子熱運動狀態，從而間接反映出膠原纖維的沉積和細胞外間隙的變化，為診斷及治療提供更加豐富的臨床信息。肝硬化會造成肝細胞變性、腫脹及細胞外間質大量炎細胞浸潤，肝臟組織間隙內自由水含量減少，水分子的熱運動隨之減慢；此外，隨著肝硬化的發展，細胞外基質內大量膠原纖維聚集、沉積，細胞外間隙含水量降低、空間進一步減小，而膠原纖維本身又會限制水分子的擴散運動，從而導致隨著肝硬化的進行性加重，水分子的擴散越受限[3,11]。而MD值能反映水分子的擴散情況，水分子越不受限、越活躍，MD值越高。但隨著肝硬化的進展加重，水分子擴散受限逐漸加重，MD值呈現降低的趨勢。

通過本研究相關性分析結果可知，MD值隨著肝硬化中醫證型進展降低，呈較強的負相關性(r=-0.85)，與上述結論相符。分析6種證型患者MD值結果，提示MD值可以為乙型肝炎肝硬化中醫證候分型提供較高的價值。MK是DKI最關鍵的參數，代表空間各梯度方向的擴散峰度平均值，其與組織復雜程度呈正比，結構復雜度越高(如分布越緊湊、癌細胞病理分級越高),水分子運動阻礙則越顯著，MK值越高[11,12]。肝硬化時，由于肝細胞變性、腫脹、細胞外間質大量浸潤及膠原纖維增生，肝硬化組織中細胞間隙逐漸變小、細胞排列逐漸緊密，故MK值隨著肝硬化進行性加重呈現增高的趨勢，與本研究結果相符(r=0.89)。兩兩比較6種證型患者的MK值結果，表明MK值較MD值能更加精確反應中醫證型進展并為證候分型提供較準確的價值。

不同中醫證型乙型肝炎肝硬化患者其MR形態學表現也有差異，尤其對于肝左右葉橫徑之比(L1/R1)、矢狀徑之比(L2/R2)、右葉橫徑及矢狀徑、肝臟長徑等形態學指標的檢測較為準確，同時結合擴散峰度成像的MD、MK值， 可以為肝硬化中醫辨證分型提供精準可靠的依據。但是，本研究也存在著樣本量較少的缺點。今后，將進行多中心、大樣本研究，以期探索出較為精確完善的磁共振成像輔助診斷乙型肝炎肝硬化患者中醫辨證分型的方法。