恩替卡韋聯合愈肝顆粒治療乙型肝炎相關中晚期肝癌的臨床研究*

龍志玲 汪 靜 邵澤勇 任小華

1.雅安市人民醫院感染科 (四川 雅安, 625000) 2.西南醫科大學附屬中醫院肝膽內科 3.雅安市人民醫院消化內科 4.西南醫科大學附屬醫院感染科

原發性肝癌為我國常見惡性腫瘤之一，死亡率在惡性腫瘤中居第三位，僅次于胃癌和食管癌[1]。值得注意的是世界各地原發性肝癌發病率都有上升趨勢，每年約有25萬人死于此病，其中約40%發生在中國，這可能與肝炎病毒感染有關[2]。對晚期肝癌無法切除者，肝動脈介入化療栓塞術(TACE)為首要治療，因TACE化療可能誘發肝功能損害及乙型肝炎病毒(HBV)激活等并發癥，在治療同時給予抗病毒藥物及傳統中藥復方能夠有效抑制HBV復制、改善肝功能及提高抗腫瘤療效[3]。全國名老中醫、中西醫結合肝膽內科專家、西南醫科大學孫同郊教授總結多年治療HBV相關慢性肝病的經驗研制了院內制劑愈肝顆粒，配合抗病毒藥物于2014年 1 月～2016年12月在臨床用于治療乙型肝炎相關中晚期肝癌患者，取得一定療效，報道如下：

1 資料與方法

1.1 一般資料 選取2014 年1月～2016年6月來雅安市人民醫院及西南醫科大學附屬醫院就診的乙型肝炎相關中晚期肝癌患者(HBV DNA≥1 ×103copies/ml、肝功能Child-Pugh分級在B級以上)，疾病診斷符合《原發性肝癌診治規范2011版》及《病毒性肝炎中醫辨證標準》等標準，該項研究報備醫院倫理委員會批準并簽署知情同意書。

1.2 治療方法 97例患者隨機分為觀察組(49例)和對照組(48例)，兩組患者病情、年齡及性別間差異無統計學意義(P>0.05)，兩組患者根據病情均給予肝動脈介入化療栓塞術(TACE)2～4周期及口服恩替卡韋分散片(江西青峰制藥股份公司)，0.5mg/d，餐前服用；觀察組在此基礎上加用愈肝顆粒(院內制劑，成分主要包括茵陳、制大黃、梔子、重樓、黨參、黃芪、白術、丹參等十三味中藥)，10g/次、3次/d。

1.3 觀察指標 腫瘤控制評價包括完全緩解、部分緩解、穩定及進展；生活質量評分(KPS評分)；肝功能指標包括谷草轉氨酶(ALT)、谷丙轉氨酶(AST)及白蛋白(Alb)；凝血功能指標包括凝血酶原時間(PT)、活化部分凝血時間(APTT)及凝血酶原國際標準化比值(PT-INR)；HBV定量(HBV DNA)及甲胎蛋白(AFP)；上腹部影像檢查(增強CT)；血液生化檢查每月一次，影像學檢查兩月一次。

2 結果

2.1 兩組患者總體療效比較 治療3個月后，觀察組總有效率顯著高于對照組，差異具有統計學意義(χ2=5.54,P=0.019)，見表1。

表1 兩組患者總體療效比較 (n)

與對照組比較，*P<0.05

2.2 兩組患者生活質量、凝血功能指標 見表2。

表2 兩組患者生活質量、凝血功能指標比較

與本組治療前比較，*P<0.05；與對照組治療后比較，△P<0.05

2.3 兩組患者HBV病毒載量及AFP水平比較 見表3。

表3 兩組患者HBV病毒載量及AFP水平比較

與本組治療前比較，*P<0.05；與對照組治療后比較，△P<0.05

2.4 兩組患者肝功能指標比較 見表4。

表4 兩組患者肝功能指標比較

與本組治療前比較，*P<0.05；與對照組治療后比較，△P<0.05

2.5 安全性指標比較 兩組患者定期監測體重、腹圍、腎功能、電解質、尿常規，凝血功能等輔助觀察指標，用藥觀察期前后均無顯著性變化，未見明顯不良反應發生。

3 討論

肝癌稱之為“癌中之王”，中醫學據形成特點和臨床表現歸屬于“肝積”“鼓脹”等范躊。其病因多為濕熱毒邪，瘟毒及蠱毒等侵襲肝經、耗傷陰血，以致失職，氣血不暢，痰瘀內生；肝病日久，傷脾及腎，導致肝脾腎氣陰虧虛，血脈不暢，肝體失養，氣滯血瘀，阻滯日久化積而成[4]。我國作為乙型肝炎高發區，而80%以上的肝硬化患者HBsAg呈陽性，多項大型研究認為HBV DNA隨機插入人類染色體、HBx廣泛的反式激活功能和干擾調控基因轉錄、HBV核心啟動子自然突變及慢性肝細胞受損繼發肝細胞轉化再生的形成等，最終誘導腫瘤的發生[5]。焦揚通過回顧性分析外科手術治療的430例原發性肝癌(PLC)患者的臨床病理資料.按是否有HBV感染進行分組的相關性分析發現,HBV陽性PLC患者的AFP水平、腫瘤數目、腫瘤大小、病理組織學分型與TNM分期存在等級正相關關系[6]。 魏燕等研究發現既往未行抗病毒治療的無肝硬化慢性乙型肝炎患者是肝癌發生的高危因素之一。林福煌等在抗HBV病毒對肝癌TACE術后復發轉移的治療效果與免疫功能影響的研究發現，抗HBV病毒治療能夠有效防止HBV病毒被激活,對于改善HBV相關性肝癌預后具有促進效果[7]。

中晚期肝癌生存時間較短，西醫治療并無太多優勢；傳統醫學可減輕或改善腫瘤患者臨床癥狀和體征、提高免疫功能及生活質量、抑制或穩定病情、對放化療的減毒增效、減少西醫治療可能的耐藥及預防腫瘤復發轉移等,從而實現“帶瘤生存”的目標[8]。本研究在西醫經典治療手段TACE的基礎上聯合新一代抗病毒藥物恩替卡韋，觀察組口服中藥復方沖劑愈肝顆粒，方中黨參、黃芪、白術健脾益氣為君藥，以達到“正氣存內，邪不可干”的目的；以活血祛瘀、軟堅散結的丹參、茜草、赤芍作為臣藥，以澤蘭、青皮為佐藥發揮活血行氣、疏肝養肝作用；以清熱利濕退黃，剔除余邪的茵陳、大黃、梔子、白花蛇舌草、重樓為使藥。其中茵陳、丹參、黃芪等清熱利濕、健脾補氣等中藥，經中藥藥理學研究表明大多有抑制HBV及調節細胞因子的作用，可直接作用于病毒，也可通過調節機體的免疫反應激發病毒的免疫清除[9,10]。本方立足于補，兼具行氣活血，清熱利濕護肝、軟堅散結之功，調節機體免疫反應，體現了傳統醫學防治乙型肝炎相關原發性肝癌的多靶點、全方位的優勢，亦符合肝炎-肝硬化-肝癌病理病機及防治原則[11]。

本研究中觀察組用藥治療3月后總有效率、KPS評分、凝血功能、肝功能指標及HBV病毒載量均優于對照組，說明愈肝顆粒能顯著抑制HBV激活、輔助抗腫瘤及改善肝功能作用，提高了中晚期肝癌治療的近期療效，需加強隨訪，進行中長期療效評價。愈肝顆粒聯合恩替卡韋用于中晚期肝癌的治療具有臨床推廣價值。