癌癥易感性基因發現和多元性理論的研究進展

高靚，權磊

（1.天津體育學院，運動與健康研究院，天津 300381；2.天津市和睦家醫院 全科門診，天津 300221）

0 引言

癌癥是嚴重危害人類健康的世界性問題。預測表明全球癌癥發病將呈現迅猛態勢增長，2025 年遞增至1900 萬人，而2035 年將達到2400 萬人。加快實現癌癥病人的危險性預測以及個體化預防和治療，具有重大的科學意義和臨床價值[1]。

1 癌癥易感性基因

近年來，越來越多的研究表明非家族性癌癥在受遺傳因素的調控。與家族性癌癥不同，非家族性癌癥是一種多基因現象，因而并不遵循孟德爾遺傳定律。雖然單個易感性基因的作用較弱，但由于數量眾多并且基因多態在人群中分布廣泛，多個易感性基因可協同對癌癥危險性產生巨大的影響[2]。在英國的一項研究中所報道的，人群中易感性最強的20%女性與易感性最弱的20%女性相比，患乳腺癌的危險性高出了近40 倍[3]。顯然，對高危人群進行有針對性地監測和預防，對于有效的控制癌癥發病具有重要意義。

2 全基因組關聯研究 （GWAS）

通過全基因組拷問的方式，GWAS 對常見的DNA變異在癌癥患者和相匹配的健康人群中的分布頻數進行比較，以發現與癌癥危險性相關的遺傳位點。許多相鄰的DNA片段彼此連鎖，基于這種連鎖不平衡原理,選取約30 萬個標簽單核苷酸基因多態(SNP)即可有效地覆蓋整個基因組[4]。目前，全基因組關聯研究已經對所有常見癌癥進行了分析，并發現幾百個不同類型癌癥的易感性位點。在大腸癌、乳腺癌和前列腺癌中所發現的多個易感性位點的聯合作用，已經展示了一定可用于病人風險等級判別的潛力[5]。

然而，目前已知的易感性位點尚不能精確的預測個體的癌癥危險性，而新的易感性基因的發現也遇到了瓶頸，這與全基因組關聯研究本身的一些局限有關[6]。首先，GWAS 通常采用雙階段研究的方法，這種研究方式在降低基因型鑒定成本的同時，必然會忽略一部分潛在重要的SNP 的信號。其次，隨著國際GWAS 聯盟組織的成立，許多研究開始使用純粹的薈萃分析來提升樣本數量和統計學威力，整合不同平臺產生的基因型數據可能導致錯誤發現。第三，目前所發現的大部分影響癌癥危險性的SNP 并非真正改變蛋白質序列的功能性遺傳變異，而是與之相連鎖的標簽多態。最后，雖然GWAS 實驗設計會盡量對癌癥患者和健康人群進行年齡、性別和生活習慣等方面的匹配，并不能精確地控制環境因素的影響，并且GWAS 的實驗設計很難探測到罕見基因多態、結構性基因多態、或是對基因與基因間的相互作用。

3 動物模型與癌癥易感性研究

小鼠與人類基因組高度同源，被廣泛應用于解讀人類基因功能、疾病機理和藥物開發等方面的研究[7]。其優勢主要在于小鼠的遺傳結構相對簡單，實驗過程中環境因素可控，可以根據需要增加樣本數量而提供較強的統計學威力。在小鼠中進行遺傳定位一般包括四個步驟(圖1)，即選取抵抗性和易感性的鼠種進行雜交；將F1 代相互雜交,產生基因分離；在上百只F2 代小鼠中誘發腫瘤并行表型鑒定（腫瘤數量、腫瘤體積等），使用遺傳標記對每只F2 小鼠進行基因型鑒定；通過對表型和基因型的連鎖研究定位癌癥易感性位點，并進行后期的候選基因發現。

圖1 小鼠F2 遺傳定位的基本原理

利用小鼠模型發現各個器官中的癌癥易感性基因，進而驗證其人類同源基因對癌癥危險性的影響，已有被驗證可行。例如，Ptprj 基因是小鼠大腸癌易感性位點Scc1 的候選基因，后被確認同樣影響人類大腸癌易感性。有趣的是，后續研究發現Ptprj 的人類同源基因對人類乳腺癌的易感性也有顯著影響[8]。這些現象支持了癌癥易感性基因多元性（Pleiotropy）理論。

4 癌癥易感性基因的多元性

迄今為止，癌癥易感性研究多在單一器官中進行。目前國內外關于多器官癌癥易感性的研究僅限于個例性的報道。例如，位于8q24.21 位點的幾個相互連鎖的SNP 可能通過調節MYC 基因的表達來影響前列腺癌和大腸癌等多種癌癥的易感性。以5p13.3（TERT）為代表的一些與端粒功能相關的位點同時影響超過10 種不同癌癥的危險性[9]。以肺癌和大腸癌為例，我們的前期研究證明這兩種癌癥的易感性具有顯著的相關性。我們將目前在人類、小鼠和大鼠中全基因組關聯研究或連鎖研究中所發現的全部159 個肺癌和大腸癌易感性基因映射到小鼠染色體上。只有16 個基因單獨分布，而其他90%的基因組成了41個短基因簇，其中36 個基因簇同時包含了肺癌和大腸癌易感性基因。這些數據一方面說明癌癥易感性基因在人類、小鼠和大鼠中高度保守，證明了這些基因的穩定性和強效性；另一方面揭示了肺癌和大腸癌易感性基因之間高度顯著的連鎖關系，可能代表相同或功能及物理位置高度相近的基因[10]。

綜上所述，癌癥的全基因組聯鎖研究革新性地擴展了我們所知的癌癥易感性基因和相關的分子作用機理與通路。利用動物模型作為補充，可以發現更多的易感性基因。我們和其他實驗室的證據均支持癌癥基因多元性的存在，未來可能產生單一器官和多器官相結合的全新的癌癥研究模式。