小劑量糖皮質激素治療對類風濕性關節炎患者基質金屬蛋白酶3(MMP-3)水平的影響

李 爽,楊旭玲

0 引言

類風濕性關節炎(RA)是造成人類喪失勞動力和致殘的主要原因之一。糖皮質激素因其發揮較快的抗炎、止痛作用，用于RA的聯合治療，可以快速緩解患者腫痛癥狀，對于后續慢作用抗風濕藥物的治療起到橋連接的作用。因其起效快，可以增加RA患者對治療的依從性及信心。然而糖皮質激素的不良反應是目前治療中存在爭議的主要原因。金屬基質蛋白酶3(Matrix metalloproteinase-3，MMP-3)是一種蛋白水解酶，是滑膜炎癥的一個特殊標志物,可作為預測RA早期骨破壞的指標。本研究觀察小劑量糖皮質激素治療RA對MMP-3水平的影響，探討糖皮質激素是否有抑制RA的骨破壞作用。

1 資料與方法

1.1 臨床資料 病例來源為我院2016年5月至2017年10月門診及住院初診患者200例，病史均小于1年，且未經過任何藥物治療的初發RA患者。上述患者均符合2010年EULAR對RA的評分標準[1]，評分≥6分。200例患者中男48例，女152例，年齡32～74歲，平均51歲。因MMP-3檢測試劑盒說明書上對男性和女性參考值不同，將上述200例患者，按照性別、年齡平均原則，隨機分為對照組100例，男24例，女76例，年齡36～74歲，平均年齡51.5歲；激素組100例，男24例，女76例，年齡32～71歲，平均50.5歲。激素組及對照組病例均除外其他結締組織病、其他臟器功能不全、高血壓、冠心病、糖尿病、感染性疾病、腫瘤及眼底及視野等疾病。

1.2 研究方法 對照組給予患者依托考昔片60 mg，1次/d口服，連續2周，激素組給予患者醋酸潑尼松10 mg，晨起一次頓服，兩組患者同時給予來氟米特20 mg，1次/d口服，雷公藤20 mg，3次/d口服。兩組患者在治療前后同一時點進行臨床指標觀察和血清學檢查。

1.3 觀察指標 對兩組患者治療前后進行評估，其中包括關節腫脹數、關節壓痛數、計算疾病活動性(DAS)28評分。判斷標準為DAS28>5.1表示疾病活動，DAS28<3.2表示疾病活動度低，DAS28<2.6表示疾病緩解[2]。 兩組患者在治療前后同一時點監測MMP-3、血沉(ESR)、超敏C反應蛋白。

2 結果

兩組臨床指標、血清學指標比較：兩組患者治療前臨床指標比較差異無統計學意義(P>0.05)。治療后兩組患者DAS28評分在同一時點激素組均優于對照組，兩組比較差異有統計學意義(P<0.05)。血清學指標治療后激素組與治療前相比，與同期對照組相比,ESR、CRP、MMP-3水平差異有統計學意義(P<0.05)。見表1。

3 討論

RA是一種緩慢進展的，具有侵襲軟骨并造成多臟器多系統受累的自身免疫性疾病,在我國的發病率為0.32%～0.38%，多見于中年女性。RA病理基礎為滑膜炎，表現為滑膜細胞增生，炎癥細胞浸潤、軟骨基質降解以及血管翳形成等[3]。臨床表現為關節損壞和畸形，從而引起關節結構的破壞及功能的喪失，給患者及家屬的身心帶來極大的負擔。RA不僅有關節受累，也可出現關節外臟器受累，到終末期甚至危及生命。有研究表明，在RA發病2年內，半數以上患者出現關節不同程度受損的影像學改變。在RA起病早期，尤其是3個月內，給予積極的治療其預后最佳。因此，早期診斷、早期治療對RA的預后至關重要。

表1 兩組患者臨床指標、血清學指標比較

注：與治療前比較，*P<0.05；與對照組比較，#P<0.05

糖皮質激素用于治療RA歷史較長，因其短期內能快速有效緩解 RA 患者的關節腫痛的臨床癥狀,曾一度被許多臨床醫師用做治療RA的首選藥物。近年來，越來越多的臨床研究證實，糖皮質激素不僅可以有效緩解RA患者的病情,而且當小劑量、長期使用時，還可以延緩或阻止 RA 患者內臟系統的受累。同時糖皮質激素也是一把雙刃劍，長期、不規律、大量服用，對體內血脂、血糖、骨質代謝有嚴重不良影響，亦會造成急性胃黏膜事件等[4]。臨床上對糖皮質激素在RA治療中的應用價值爭議較大[5]。因此，近年來，越來越多的國內外學者把目光更投向小劑量糖皮質激素聯合慢作用抗風濕藥治療RA[6]。

MMP-3本身是一種蛋白水解酶，是滑膜炎癥的一個特殊標志物。有研究表明，在RA患者任何階段血清中MMP-3水平均會升高。因此，MMP-3已作為預測RA早期骨破壞的指標之一[7]。MMP-3是參與關節軟骨降解最重要的酶，不僅直接參與軟骨的侵蝕，還能激活其他膠原蛋白酶，引起一系列相關反應，從而加重軟骨破壞，導致血管翳形成[8-9]。MMP-3主要由關節滑膜成纖維細胞和軟骨細胞產生，通過激活其他MMPs、降解關節中多種膠原纖維等基質成分，加重RA的炎癥反應并破壞軟骨和骨皮質。MMP-3的表達受多種因子的調控，如促進合成的白細胞介素1、腫瘤壞死因子和表皮生長因子等，以及抑制合成的維甲酸、糖皮質激素和轉化生長因子B等。而目前常用的RA病情活動性評分如 DAS28、CDAI、SDAI等并不能很好地反映 RA 患者局部的滑膜炎癥和關節破壞情況[10]。并且在RA早期，應用X線檢查，骨破壞量變值體現不明顯，應用MRI檢查受累關節，不僅患者本身經濟負擔較重，而且社會衛生資源也被過度使用。日本的RA診療指南中已經把MMP-3作為與ESR、CRP同等地位的RA隨訪實驗室檢查必須項目[11]。因此,有關RA病情活動性評估的方法仍有待進一步完善。如能加入反映滑膜炎癥和(或)同時反映滑膜炎及骨破壞的指標,則能更好地反映RA病情活動性。MMP-3 作為RA關節滑膜炎癥反應中的關鍵酶，已逐漸開始在RA滑膜炎癥監測及藥物療效評估中應用于臨床。

本研究兩組患者治療后在同一時點上，不僅臨床指標和DAS28評分有顯著統計學意義，血清學指標ESR、CRP、RF及MMP-3水平變化均存在顯著統計學意義，說明糖皮質激素聯合慢作用抗風濕藥物組的患者不僅在短時間內炎性指標得到有效控制，而且小劑量糖皮質激素能起到有效抑制RA患者的骨破壞作用。目前在我國，MMP-3只用于實驗室檢測，尚未應用于臨床檢驗，分析原因，可能與MMP-3試劑盒提供女性和男性正常參考值范圍存在較大差異有關[12]。在RA的治療中，相較高價格的生物制劑，糖皮質激素更易被中國的RA患者所接受。小劑量糖皮質激素聯合慢作用抗風濕藥物治療RA,不僅能快速有效地緩解患者痛苦，同時在短期內降低臨床炎性指標，最終增加患者對于治療的依從性，增加患者治療的信心，改善患者預后，值得臨床推廣。