替格瑞洛片聯合阿司匹林片治療顱內大動脈狹窄合并小血管病的臨床研究

張犇

【摘要】目的：探究替格瑞洛片聯合阿司匹林治療顱內大動脈狹窄合并腦小血管病的臨床效果。方法：選取本院2017年8月至2018年8月本院收治的160例大血管狹窄合并腦小血管疾病患者作為研究對象，采用隨機數字表法分為對照組和實驗組， 對照組患者采用阿司匹林治療， 實驗組患者采用替格瑞洛片聯合阿司匹林治療，評估兩組患者改良Rankin評分量表（mRS）、日常生活能力量表（ADL）、美國國立衛生院NIHSS評分、新發血管事件發生情況。結果：患者接受治療后1個月、6個月、12個月后，實驗組患者mRS評分顯著低于對照組，且隨著治療后時間延長，兩組患者mRS評分逐漸降低;患者接受治療后1個月、6個月、12個月后，實驗組患者ADL評分顯著高于對照組，且隨著治療后時間延長，兩組患者ADL評分逐漸升高;患者接受治療后1個月、6個月、12個月后，實驗組患者NIHSS評分顯著低于對照組，且隨著治療后時間延長，兩組患者NIHSS評分逐漸降低;對照組患者發生TIA、再發腦梗死、腦出血例數分別為7（8.75%），5（6.25%），4（5%）; 實驗組患者發生TIA、再發腦梗死、腦出血例數分別為4（5%），2（2.5%），1（1.25%）。實驗組患者1年內新發血管事件發生率明顯低于對照組。結論：在顱內大動脈狹窄合并小血管病患者接受阿司匹林和替格瑞洛聯用方案，可有效促進患者神經功能的恢復，提高患者生活質量，降低患者新發血管事件發生率。

【關鍵詞】阿司匹林;替格瑞洛;顱內大動脈狹窄合并小血管病;臨床效果

【中圖分類號】R743???? 【文獻標識碼】A???? 【文章編號】1004-7484（2019）10-0043-02

Clinical study of ticagrelor tablets combined with aspirin tablets in the treatment of intracranial aortic stenosis with small vessel disease

【Abstract】 Objective： To investigate the clinical effects of ticagrelor combined with aspirin in the treatment of intracranial aortic stenosis with cerebral small vessel disease. Methods： A total of 160 patients with macrovascular stenosis and cerebral small vessel disease admitted to our hospital from August 2017 to August 2018 were enrolled in this study. The patients were divided into the control group and the experimental group by random number table method. Aspirin treatment， patients in the experimental group were treated with ticagrelor tablets combined with aspirin， and the modified Rankin Rating Scale （mRS）， Daily Living Capacity Scale （ADL）， National Institutes of Health NIHSS score， and new vascular events were evaluated in both groups. Happening. Results：After 1 month， 6 months， and 12 months after treatment， the mRS scores of the experimental group were significantly lower than those of the control group， and with the prolonged time after treatment， the mRS scores of the two groups gradually decreased; after the patients received treatment After 1 month， 6 months， and 12 months， the ADL score of the experimental group was significantly higher than that of the control group， and with the prolongation of treatment， the ADL scores of the two groups gradually increased; 1 month and 6 after the patients received treatment. After 1 month and 12 months， the NIHSS score of the experimental group was significantly lower than that of the control group， and with the prolongation of treatment， the NIHSS scores of the two groups gradually decreased. The number of TIA， recurrent cerebral infarction， and cerebral hemorrhage occurred in the control group. They were 7 （8.75%）， 5 （6.25%）， and 4 （5%）. The number of TIA， recurrent cerebral infarction， and cerebral hemorrhage in the experimental group were 4 （5%）， 2 （2.5%）， respectively. （1.25%）. The incidence of new vascular events in the experimental group was significantly lower than that in the control group within 1 year. Conclusion： The combination of aspirin and ticagrelor in patients with intracranial aortic stenosis and small vessel disease can effectively promote the recovery of neurological function， improve the quality of life of patients， and reduce the incidence of new vascular events.

【Key words】aspirin; ticagrelor; intracranial aortic stenosis with small vessel disease; clinical effect

腦小血管疾病（cerebral small vessel disease，CSVD）是一種腦組織在受到機械性損傷或病理感染等多因素作用下所致腦部微循環障礙，能夠導致臨床、影像學、病理表現和認知發生改變[1， 2]。腦小血管疾病屬于顱內支動脈病變，是腦血管病的重要組成部分，與年齡和血管風險因素密切相關。腦小血管疾病起病隱匿，發展緩慢，且癥狀不典型[3， 4]。因此，常被臨床忽視，但在疾病后期可出現認知功能障礙等，嚴重影響患者健康和生活質量。抗血小板聚集是目前治療腦小血管疾病的主要手段，目前臨床認為阿司匹林治療腦小血管疾病具有較好的療效[5， 6]。但患者長期服用阿司匹林容易產生低反應性，且單獨服用效果不佳、腦出血發生率高、安全性低[7， 8]。近年來，越來越多的研究關注替格瑞洛的抗血小板方面的作用[9]。替格瑞洛是一種新型的抗血小板藥物，能有效抑制血小板聚集、抗凝血，改善心肌缺血缺氧癥狀，能夠有效降低心血管事件的風險[10]。因替格瑞洛具有效較快、不經肝代謝等特點，可與阿司匹林聯合應用治療心腦血管疾病。

本研究選取本院2017年8月至2018年8月本院收治的160例大血管狹窄合并腦小血管疾病患者作為研究對象，采用隨機數字表法分為對照組和實驗組， 對照組患者采用阿司匹林治療， 實驗組患者采用替格瑞洛片聯合阿司匹林治療，目的在于探究替格瑞洛片聯合阿司匹林治療顱內大動脈狹窄合并腦小血管病的臨床效果，現報告如下。

1 材料與方法

1.1 一般資料：選取本院2017年8月至2018年8月本院收治的160例大血管狹窄合并腦小血管疾病患者作為研究對象，其中男性78例，女性82例，年齡范圍為50至75歲，平均年齡為（62.93±12.73）歲。

納入標準： 經核磁共振（magnatic resonance imaging，MRI）、電子計算機斷層掃描（computerized?tomography，CT）或腦血管成像顯示大動脈狹窄大于50%，且腔隙定義為直徑2至20 mm位于灰質、白質、腦干或小腦的病灶，且腦小血管疾病定義為Fazekas評分≥2和（或）腔隙數目≥3。排除標準：（1）近期服用替格瑞洛片和（或）阿司匹林或其他類似藥物;（2）顱內出血、高血壓、糖尿病、心臟病、腫瘤以及免疫系統疾病;（3）嚴重凝血功能障礙、胃腸道出血或其他胃腸道系統疾病;（4）嚴重的肝腎功能障礙;（5）存在替格瑞洛片和（或）阿司匹林禁忌癥;（6）嚴重的意識障礙或精神疾病。本研究經我院醫學倫理委員會批準，所有患者均自愿參與本課題并簽署知情同意書。

1.2 藥物：阿司匹林（山東新華制藥股份有限公司，中國），規格為每片0.3 g;替格瑞洛（阿斯利康公司，英國），規格為每片0.09 g，氯吡格雷（深圳信立泰公司，中國），規格為每片25 mg。

1.3 治療方法：所有患者入院后接受常規治療，如控制血壓、血糖，監測生命體征，并給予保護神經功能或改善循環藥物以及對癥治療，及加強吸氧和營養支持等。采用隨機數字表法分為對照組和實驗組，每組各80例，年齡、性別、既往史、吸煙史等基本資料無統計學差異，可以進行后續研究。對照組患者服用阿司匹林，首日負荷劑量為300 mg，隨后服用75 mg/天的阿司匹林，2周后停用，此外服用75 mg/天的氯吡格雷作為安慰劑;實驗組患者服用相同劑量的阿司匹林，且服用90 mg/天的替格瑞洛，2周后停用。

1.4 觀察指標：患者住院期間研究人員通過微信、電話、門診等方式詳細記錄患者的病情、用藥情況，并通過微信、電話等方式統計12個月內不良反應的發生情況，制定相關評估量表：（1）改良Rankin評分量表（mRS）：0分至2分，分值越低越好;（2）日常生活能力量表（ADL）;（3）美國國立衛生院NIHSS評分：估患者神經功能缺損情況，0分至40分，評分越低越好;（4）新發血管事件發生情況：主要包括短暫性腦缺血發作（transient?ischemic?attack，TIA）、再發腦梗死、腦出血等疾病的發生率。

1.5 統計學方法：所有計量資料均表示為mean±S.E.M，采用t檢驗。計數資料以率（%）表示，采用χ2檢驗。數據均采用SPSS20.0統計學軟件進行數據分析。P<0.05認為差異有統計學意義。

2 結果

2.1 兩組患者mRS評分比較：治療前，兩組患者mRS平分比較，差異均無統計學意義（P>0.05）。患者接受治療后1個月、6個月、12個月后，實驗組患者mRS評分顯著低于對照組，且隨著治療后時間延長，兩組患者mRS評分逐漸降低，差異具有統計學意義，見表1。

2.2 兩組患者ADL評分比較：治療前，兩組患者ADL平分比較，差異均無統計學意義（P>0.05）。患者接受治療后1個月、6個月、12個月后，實驗組患者ADL評分顯著高于對照組，且隨著治療后時間延長，兩組患者ADL評分逐漸升高，差異具有統計學意義，見表2。

2.3 兩組患者NIHSS評分比較：治療前，兩組患者NIHSS平分比較，差異均無統計學意義（P>0.05）。患者接受治療后1個月、6個月、12個月后，實驗組患者NIHSS評分顯著低于對照組，且隨著治療后時間延長，兩組患者NIHSS評分逐漸降低，差異具有統計學意義，見表3。

2.4 兩組患者新發血管事件發生率比較：對照組患者發生TIA、再發腦梗死、腦出血例數分別為7（8.75%），5（6.25%），4（5%）; 實驗組患者發生TIA、再發腦梗死、腦出血例數分別為4（5%），2（2.5%），1（1.25%）。實驗組患者1年內新發血管事件發生率明顯低于對照組，差異具有統計學意義，見表4。

3 結論

近年來，腦小血管疾病患病率在我國逐年上升，這一現象引起專家和學者的廣泛關注[11]。腦小血管病變是指直徑在200 μm以下的血管發生的管壁改變，可導致一系列腦結構改變，可累及腦小動脈、毛細血管、小靜脈系統，并造成相應病理、影像學及腦功能改變[12]。該病主要臨床表現為血管性認知障礙等，發病隱匿，癥狀不典型，因此，該病常常被忽視[13， 14]。隨著疾病進展，可逐漸表現為認知功能障礙、運動功能和步態障礙等，嚴重影響患者生活質量和健康[15]。

本研究結果表明，患者接受治療后1個月、6個月、12個月后，實驗組患者mRS評分顯著低于對照組，且隨著治療后時間延長，兩組患者mRS評分逐漸降低;患者接受治療后1個月、6個月、12個月后，實驗組患者ADL評分顯著高于對照組，且隨著治療后時間延長，兩組患者ADL評分逐漸升高;患者接受治療后1個月、6個月、12個月后，實驗組患者NIHSS評分顯著低于對照組，且隨著治療后時間延長，兩組患者NIHSS評分逐漸降低;對照組患者發生TIA、再發腦梗死、腦出血例數分別為7（8.75%），5（6.25%），4（5%）; 實驗組患者發生TIA、再發腦梗死、腦出血例數分別為4（5%），2（2.5%），1（1.25%）。實驗組患者1年內新發血管事件發生率明顯低于對照組。綜上所述，顱內大動脈狹窄合并小血管病患者接受阿司匹林和替格瑞洛聯用方案，可有效促進患者神經功能的恢復，提高患者生活質量，降低患者新發血管事件發生率，本研究為阿司匹林和替格瑞洛聯用治療顱內大動脈狹窄合并小血管病提供實驗依據。

參考文獻

[1] 吳相君， 邵愛民， and 范愛月， 西洛他唑治療腦小血管病所致認知障礙的療效評價. 健康研究， 2016. 36（1）： p. 83-84.

[2] De Silva， T.M. and F.M. Faraci， Contributions of Aging to Cerebral Small Vessel Disease. Annu Rev Physiol， 2019.

[3] Erratum to "contribution of acute infarcts to cerebral small vessel disease progression". Ann Neurol， 2019. 86（5）： p. 807.

[4] Becker， C.E.， T.J. Quinn， and A. Williams， Association Between Endothelial Cell Stabilizing Medication and Small Vessel Disease Stroke： A Case-Control Study. Front Neurol， 2019. 10： p. 1029.

[5] 邱錦華， 阿司匹林聯合氯吡格雷治療急性非致殘性缺血性腦卒中的臨床觀察. 贛南醫學院學報， 2014. 34（1）： p. 101-102.

[6] 潘文良 and 陶琴芳， 瑞舒伐他汀鈣聯合氯吡格雷與阿司匹林預防老年短暫性腦缺血發作患者腦梗死的效果及對血脂、血小板的影響. 中國生化藥物雜志， 2017（7）： p. 204-206.

[7] 阿司匹林與瑞舒伐他汀聯合治療老年急性腦梗死的有效性及安全性. 中外醫學研究， 2019. 17（6）： p. 45-47.

[8] 阿司匹林與瑞舒伐他汀聯合治療老年急性腦梗死的有效性及安全性評價. 臨床醫藥文獻電子雜志， 2018. v.5;No.258（45）： p. 161-162.

[9] 馮六六， et al.， 替格瑞洛片聯合阿司匹林片治療老年急性ST段抬高型心肌梗死的臨床研究. 中國臨床藥理學雜志， 2018. v.34;No.267（13）： p. 1494-1496.

[10] 陳紅霞， 魯毅， and 丁友英， 苦碟子注射液聯合替格瑞洛治療冠心病心絞痛的臨床研究. 現代藥物與臨床， 2018. v.33（7）： p. 56-60.

[11] Liu， G.， et al.， Rs2293871 regulates HTRA1 expression and affects cerebral small vessel stroke and Alzheimer's disease. Brain， 2019.

[12] Jang， H.， et al.， Author Correction： Non-alcoholic fatty liver disease and cerebral small vessel disease in Korean cognitively normal individuals. Sci Rep， 2019. 9（1）： p. 14825.

[13] Dobrynina， L.A.， et al.， Tissue Plasminogen Activator and MRI Signs of Cerebral Small Vessel Disease. Brain Sci， 2019. 9（10）.

[14] Janes， F.， et al.， ADMA as a possible marker of endothelial damage. A study in young asymptomatic patients with cerebral small vessel disease. Sci Rep， 2019. 9（1）： p. 14207.

[15] Qin， Y.， et al.， Functional brain connectome and its relation to mild cognitive impairment in cerebral small vessel disease patients with thalamus lacunes： A cross-sectional study. Medicine （Baltimore）， 2019. 98（40）： p. e17127.