鹽酸考來維侖聯合其他降糖藥物治療2型糖尿病療效和安全性的Meta分析

于琦 賈晨晨 賈鵬麗 賀培鳳

中圖分類號 R979.9 文獻標志碼 A 文章編號 1001-0408（2019）21-2998-06

DOI 10.6039/j.issn.1001-0408.2019.21.23

摘 要 目的：系統評價鹽酸考來維侖聯合其他降糖藥物治療2型糖尿病的療效和安全性，為臨床治療2型糖尿病提供循證參考。方法：計算機檢索PubMed、Embase、Medline、Cochrane圖書館、中國期刊全文數據庫、中文科技期刊數據庫、萬方數據，檢索時限為各數據庫建庫起至2019年7月，收集鹽酸考來維侖聯合其他降糖藥物（試驗組）對比安慰劑或其他降糖藥物（對照組）治療2型糖尿病療效和安全性的隨機對照試驗（RCT），對符合納入標準的臨床研究進行資料提取后，采用Cochrane系統評價員手冊5.1.0進行質量評價，采用Rev Man 5.3統計軟件對糖化血紅蛋白水平、空腹血糖水平、低密度脂蛋白膽固醇水平、總體不良反應發生率、低血糖發生率和胃腸道不良反應發生率等指標進行Meta分析。結果：共納入11項RCT，合計2 625例患者。Meta分析結果顯示，試驗組患者糖化血紅蛋白水平[MD=-0.37，95%CI（-0.51，-0.22），P<0.001]、空腹血糖水平[MD=-0.47，95%CI ? （-0.88，-0.07），P=0.02]和低密度脂蛋白膽固醇水平[MD=-0.38，95%CI（-0.49，-0.28），P<0.001]均低于對照組，差異均有統計學意義。在安全性方面，試驗組患者總體不良反應發生率[OR=1.24，95%CI（1.06，1.45），P=0.007]和胃腸道不良反應發生率[OR=1.78，95%CI（1.05，3.02），P=0.03]均高于對照組，差異均有統計學意義，兩組患者低血糖發生率比較，差異無統計學意義[OR=1.03，95%CI（0.62，1.72），P=0.90]。結論：鹽酸考來維侖聯合其他降糖藥物使用可有效降低2型糖尿病患者的糖化血紅蛋白水平、空腹血糖水平和低密度脂蛋白膽固醇水平，但使用時應注意胃腸道等不良反應的發生。

關鍵詞 鹽酸考來維侖;2型糖尿病;療效;安全性;Meta分析

Efficacy and Safety of Colesevelam Hydrochloride Combined with Other Hypoglycemic Drugs in the Treatment of T2DM： A Meta-analysis

YU Qi，JIA Chenchen，JIA Pengli，HE Peifeng（School of Management， Shanxi Medical University， Taiyuan 030000， China）

ABSTRACT ? OBJECTIVE： To systematically review the efficacy and safety of colesevelam hydrochloride combined with other hypoglycemic drugs in the treatment of T2DM， and to provide evidence-based reference for clinical treatment of T2DM. METHODS： Retrieved from PubMed， Embase， Medline， Cochrane Library， CJFD， VIP and Wanfang database during database establishement-Jul. 2019， randomized controlled trials （RCT） about the efficacy and safety of colesevelam hydrochloride combined with other hypoglycemic drugs （trial group） vs. placebo or other hypoglycemic drugs （control group） in the treatment of T2DM were collected. After extracting data from clinical studies that met the inclusion criteria， the quality of the studies was evaluated by Cochrane System Evaluator Manual 5.1.0. Meta-analysis was conducted by using Rev Man 5.3 statistical software in respects of the levels HbA1c， FPG， LDL-C， the incidence of total ADR， incidence of hypoglycemia and incidence of gastrointestinal ADR. RESULTS： A total of 11 RCTs were included， involving 2 625 patients. Results of Meta-analysis showed that HbA1c levels [MD=-0.37， 95%CI（-0.51， -0.22），P<0.001]， FPG level [MD=-0.47， 95%CI（-0.88， -0.07）， P=0.02] and LDL-C level [MD=-0.38， 95%CI（-0.49， -0.28）， P<0.001] in trial group were significantly lower than control group， with statistical significance. In terms of safety， the incidence of total ADR [OR=1.24， 95%CI（1.06， 1.45）， P=0.007] and gastrointestinal ADR [OR=1.78，95%CI（1.05， 3.02），P=0.03] in trial group were significantly higher than control group， with statistical significance. There was no significant difference in the incidence of hypoglycemia [OR=1.03， 95%CI（0.62，1.72），P=0.90]. CONCLUSIONS： Colesevelam hydrochloride combined with other hypoglycemic drugs can effectively reduce the levels of HbA1c， FPG and LDL-C in T2DM patients， but attention should be paid to the occurrence of gastrointestinal ADR.

KEYWORDS ? Colesevelam hydrochloride; Type 2 diabetes mellitus; Efficacy; Safety; Meta-analysis

鹽酸考來維侖（英文名：Colesevelam，別名：Welchol）是一種膽汁酸螯合劑，其可同時控制血脂和血糖水平，調節2型糖尿病（T2DM）患者的心血管危險因素，降低T2DM患者的心血管并發癥風險，并進一步控制高血糖癥和高膽固醇血癥。鹽酸考來維侖的降糖機制不同于傳統降糖藥，其主要作用于肝和腸內的法尼脂X受體（膽汁酸受體）和TGR-5（一種G蛋白偶聯受體），減少內生糖的產生[1]，同時具有降糖、降脂雙向作用。鹽酸考來維侖在2000年被美國FDA批準為治療血脂異常藥物，隨后在一項臨床試驗評估中發現了其降糖作用，并在2008年被美國FDA批準為治療T2DM藥物。鹽酸考來維侖藥物目前在我國尚未上市，但相關衛生部門已將其列進我國首批鼓勵仿制藥品目錄建議清單，而國內關于其治療T2DM的研究較少，對其了解有限。因此，本研究采用Meta分析方法，系統評價了國內外關于鹽酸考來維侖聯合其他降糖藥物治療T2DM患者的相關研究，以為臨床治療T2DM提供循證醫學證據。

1 資料與方法

1.1 納入與排除標準

1.1.1 研究類型 國內外公開發表的隨機對照試驗（RCT），無論是否采用盲法均納入研究，語種限定為中文和英文。

1.1.2 研究對象 年齡≥18歲，符合人民衛生出版社第8版《內科學》[2]中糖尿病的診斷標準，即糖尿病癥狀加隨機血糖≥11.1 mmol/L或空腹血糖≥7.0 mmol/L或口服葡萄糖耐量試驗2 h血糖（OGTT 2 h PG）≥11.1 mmol/L，不限性別、種族和地區。

1.1.3 干預措施 兩組患者的合并用藥、給藥劑量、療程和飲食等基礎治療均不限，試驗組采用鹽酸考來維侖藥物進行治療，對照組采用安慰劑或其他降糖藥物。

1.1.4 結局指標 ①糖化血紅蛋白（HbA1c）水平;②空腹血糖（FPG）水平;③低密度脂蛋白膽固醇（LDL-C）水平;④總體不良反應發生率;⑤低血糖發生率;⑥胃腸道不良反應發生率。

1.1.5 排除標準 ①非T2DM患者，之前接受過膽汁酸類藥物治療的患者;②療程<12周;③重復發表或聯系作者后仍無法獲取全文的研究。

1.2 檢索策略

計算機檢索PubMed、Embase、Medline、Cochrane圖書館、中國期刊全文數據庫、中文科技期刊數據庫、萬方數據，檢索時限為建庫至2019年7月。中文檢索詞包括“2型糖尿病”“鹽酸考來維侖”，英文檢索詞包括“Type 2 diabetes”“Colesevelam”“Welchol”等，采用主題詞和自由詞結合進行檢索。

1.3 資料提取與質量評價

由2名研究員獨立篩選文獻、提取數據并進行交叉核對，如有分歧，則與第三名研究員進行協商解決。文獻篩選首先閱讀文獻題目和摘要，剔除明顯不相關文獻后進行全文閱讀，以確定最終是否被納入。如有需要，將通過郵件聯系原始作者以獲得本研究所需信息。提取的資料包括納入文獻的第一作者信息、發表年份、研究對象、干預措施、療程和結局指標等。通過采用Cochrane手冊推薦的RCT偏倚風險評估工具5.1.0進行評價，評價內容包括是否隨機、是否隱蔽分組、是否采用盲法、是否發生失訪，是否發生選擇報告偏倚以及其他偏倚等，判斷標準為低風險、未知和高風險。

1.4 統計學方法

采用Rev Man 5.3軟件進行統計分析，結局指標均轉換為統一單位。連續性變量結果采用均數差（Mean difference，MD）為效應分析統計量，二分類變量結果采用比值比（Odds ratio，OR）為效應分析統計量，區間估計采用95%置信區間（CI），納入研究結果間的異質性檢驗采用χ2檢驗。當各研究間無統計學異質性（P>0.1，I 2<50%），采用固定效應模型進行Meta分析;反之，采用隨機效應模型進行分析。明顯的臨床異質性采用亞組分析進行處理。采用倒漏斗圖對發表偏倚進行分析。

2 結果

2.1 納入研究基本信息

初檢獲得相關研究449篇，經過篩選，最終納入11項RCT，包括2 625例患者，其中試驗組1 286例，對照組1 339例[3-13]。文獻篩選流程圖見圖1。納入研究的基本信息見表1（表中文獻11、12第一作者相同，以a、b加以區分）。

2.2 方法學質量評價結果

納入文獻的偏倚風險評估見圖2和圖3。在選擇偏倚中，11項研究[3-13]中有1項研究[8]明確說明了隨機序列產生的方式，1項研究[10]明確說明了隱蔽分組的方式。在盲法中，1項研究[13]未施盲，1項研究[8]明確說明對參與人員和患者施盲，其他9項研究[3-7，9-12]未明確說明施盲的對象，11項研究[3-13]的結果指標均由實驗室測量，不易受盲法影響。在數據缺失偏倚中，1項研究[3]的失訪人數過多，容易對結局造成干擾，6項研究[6-10，13]的失訪人數相對較少，有4項研究[4-5，11-12]對缺失數據采取了意向性分析，但對結局判斷容易產生偏差。在選擇報告偏倚中，有4項研究[3，7，9，13]無充分證據判斷偏倚大小，其他7項研究[4-6，8，10-12]均按計劃報告了結果指標。其他偏倚中，有8項研究[3-5，7，9，11-13]均為企業贊助，偏倚風險未明確。

2.3 Meta分析結果

2.3.1 HbA1c水平 9項研究（1 576例患者）報道了HbA1c水平[3-10，13]，各研究間有統計學異質性（P<0.001， ?I 2=83%），采用隨機效應模型合并效應量進行分析，結果，試驗組患者HbA1c水平顯著低于對照組，差異有統計學意義[MD=-0.37，95%CI（-0.51，-0.22），P<0.001]。根據干預措施進行亞組分析，8項研究[3-10]的對照組干預措施為安慰劑，1項研究[13]的對照組干預措施為西他列汀，1項研究[13]的對照組干預措施為羅格列酮，Meta分析結果顯示，鹽酸考來維侖組患者HbA1c水平顯著低于安慰劑[MD=-0.48，95%CI（-0.58，-0.37），P<0.001]，差異有統計學意義，與羅格列酮[MD=0.34，95%CI（-0.01，0.69），P=0.05]相比已經接近有統計學意義的值，繼續擴大樣本量可能會出現統計學意義，與西他列汀[MD=0.25，95%CI（-0.16，0.66），P=0.23]相比差異無統計學意義，詳見圖4。

2.3.2 FPG水平 6項研究（1 261例患者）報道了FPG水平[3-6，10，13]，各研究間有統計學異質性（P=0.04，I 2=55%），采用隨機效應模型合并效應量進行分析，結果，試驗組患者FPG水平顯著低于對照組，差異有統計學意義[MD=-0.47，95%CI（-0.88，-0.07），P=0.02]。根據干預措施進行亞組分析，5項研究[3-6，10]的對照組干預措施為安慰劑，1項研究[13]的對照組干預措施為西他列汀，1項研究[13]的對照組干預措施為羅格列酮，Meta分析結果顯示，鹽酸考來維侖組患者FPG水平顯著低于安慰劑[MD=-0.59，95%CI（-0.78，-0.39），P<0.001]，差異有統計學意義，與羅格列酮[MD=1.01，95%CI ? （-0.17，2.19），P=0.09]和西他列汀[MD=0.40，95%CI（-0.73，1.53），P=0.49]相比差異均無統計學意義，詳見圖5。

2.3.3 LDL-C水平 6項研究（1 342例患者）報道了LDL-C水平[3-4，6-7，12-13]，各研究間有統計學異質性（P=0.009，I 2=65%），采用隨機效應模型合并效應量進行分析，結果，試驗組患者LDL-C水平顯著低于對照組，差異有統計學意義[MD=-0.38，95%CI（-0.49，-0.28），P<0.001]。根據干預措施進行亞組分析，5項研究[3-4，6-7，12] ? 的對照組干預措施為安慰劑，1項研究[13]的對照組干預措施為西他列汀，1項研究[13]的對照組干預措施為羅格列酮，Meta分析結果顯示，鹽酸考來維侖組患者LDL-C水平均顯著低于安慰劑[MD=-0.28，95%CI（-0.29， ?-0.27），P<0.001]、羅格列酮[MD=-0.65，95%CI ? （-0.93，-0.37），P<0.001]與西他列汀[MD=-0.66，95%CI（-0.91，-0.41），P<0.001]，差異均有統計學意義，詳見圖6。

2.3.4 總體不良反應發生率 11項研究（2 602例患者）報道了不良反應發生率[3-13]，各研究間無統計學異質性（P=0.81，I 2=0），采用固定效應模型合并效應量進行分析，結果，試驗組患者不良反應發生率顯著高于對照組，差異有統計學意義[OR=1.24，95%CI（1.06，1.45），P=0.007]，詳見圖7。

2.3.5 低血糖發生率 6項研究（1 763例患者）報道了低血糖發生率[3，5-6，8，11-12]，各研究間無統計學異質性（P=0.14，I 2=40%），采用固定效應模型合并效應量進行分析，結果，試驗組患者低血糖發生率與對照組相比差異無統計學意義[OR=1.03，95%CI（0.62，1.72），P=0.90]，詳見圖8。

2.3.6 胃腸道不良反應發生率 9項研究（2 146例患者）報道了胃腸道不良反應發生率[3-5，7-12]，各研究間有統計學異質性（P=0.005，I 2=64%），采用隨機效應模型合并效應量進行分析，結果，試驗組患者胃腸道不良反應發生率顯著高于對照組，差異有統計學意義[OR=1.78，95%CI（1.05，3.02），P=0.03]。根據不同療程進行亞組分析，4項研究[3，8-10]的療程為12周，1項研究[7]的療程為16周，2項研究[11-12]的療程為24周，2項研究[4-5]的療程為26周，Meta分析結果顯示，試驗組患者的胃腸道不良反應發生率在療程為26周[OR=3.86，95%CI（2.31，6.46），P<0.001]時顯著高于對照組，在療程為12周[OR=1.23，95%CI（0.33，4.54），P=0.76]、16周[OR=1.18，95%CI（0.74，1.88），P=0.48]以及24周[OR=1.65，95%CI（0.96，2.84），P=0.07]時與對照組相比差異均無統計學意義，詳見圖9。

2.4 敏感性分析

對存在較大異質性的HbA1c、FPG、LDL-C水平和胃腸道不良反應率指標分別進行敏感性分析。通過剔除研究指標中權重最大和最小的研究，或改變合并模型進行數據再分析。在HbA1c水平、LDL-C水平和胃腸道不良反應發生率指標中，分別剔除權重最大和最小的研究以及改變合并模型進行分析后，結果均與原結果相差不大，沒有發生逆轉，說明本研究結果較為穩定。在FPG水平指標中，去除權重最大的研究[10]后，結果為[MD= -0.42.23，95%CI（-1.01，0.18），P=0.17]，試驗組與對照組相比差異無統計學意義，這與原研究結果不一致，這可能是由于該研究的樣本量較少，因而影響了最后的分析結果。去除權重最小的研究[13]后，結果為[MD= ?-0.60，95%CI（-0.89，-0.30），P<0.001]，改變合并模型后，結果為[MD=-0.52，95%CI（-0.71，-0.32），P<0.001]，均與原分析結果一致。

2.5 發表偏倚分析

由于報告其他研究指標的研究數量較小，因此針對不良反應發生率這一結局指標繪制倒漏斗圖進行發表偏倚評估，結果顯示各研究分布較為對稱，發表偏倚較小，詳見圖10。

3 討論

糖尿病是一組由多種病因引起的以慢性高血糖為特征的代謝性疾病，是由于胰島素分泌和作用缺陷引起的[2]，其現已成為一項重要的公共衛生問題。據國際糖尿病聯盟（IDF）在2017年的調查數據顯示，全球約4.25億人患有糖尿病，其中T2DM占90%～95%[14]，其治療方式多為藥物治療。傳統的降糖藥物包括磺脲類、格列奈類、雙胍類、噻唑烷二酮類等，其作用機制均集中于提高內源性胰島素分泌或提高機體周圍組織的胰島素敏感性，使用后隨著病程的延長，胰島細胞可能會發生進行性衰竭、胰島素抵抗增強，降糖效果也隨之下降，且不良反應多，患者依從性較差，導致血糖控制不佳，需與其他降糖藥物聯合治療[15]，與傳統降糖藥物作用機制不同，鹽酸考來維侖主要作用于肝和腸內的法尼脂X受體和TGR-5受體，其既可以降低患者的LDL-C水平，也可以改善血糖，具有更好的耐受性[16]，而血糖控制不良和LDL-C水平升高是T2DM患者發生心血管并發癥的主要危險因素[17]，鹽酸考來維侖可降低T2DM患者的心血管并發癥風險。

本研究共納入11項研究，合計2 625例患者。Meta分析結果表明，試驗組在HbA1c水平、FPG水平以及LDL-C水平方面均低于對照組，兩組比較差異有統計學意義。在降低HbA1c水平方面，鹽酸考來維侖優于安慰劑，差異有統計學意義，與西他列汀相比差異無統計學意義，而與羅格列酮相比已接近統計學意義的值，需更多的樣本量來加以驗證;在降低FPG水平方面，鹽酸考來維侖優于安慰劑，而與西他列汀和羅格列酮相比差異無統計學意義;在降低LDL-C水平方面，鹽酸考來維侖均優于安慰劑、西他列汀和羅格列酮。在安全性方面，試驗組的總體不良反應發生率和胃腸道不良反應均高于對照組，而試驗組的低血糖發生率與對照組的差異無統計學意義。羅格列酮雖然比鹽酸考來維侖可顯著降低FPG水平，但是由于其安全性存在爭議，目前已被我國限制使用[18]，西他列汀有良好的血糖控制作用，且安全性較好[19]，但在降低LDL-C水平方面劣于鹽酸考來維侖。在一項包含6項研究的系統評價[20]中發現鹽酸考來維侖與安慰劑相比可有助于降低HbA1c水平、FPG水平以及LDL-C水平，這與本研究結果一致，但其發現不良反應事件的發生在鹽酸考來維侖與安慰劑兩組間的差異不具有統計學意義[率差（RD）=0.04，95%CI（-0.01，0.09），P=0.13]，這與本研究在納入11項研究后分析出的結果不一致。

本研究的局限性包括：（1）納入研究數量有限，其中部分研究提供本次分析的結果指標數據不全，可能對分析結果產生影響，而且其中大多數研究對缺失數據采用意向性分析，有可能會夸大分析結果。（2）本研究納入的鹽酸考來維侖與其他降糖藥療效和安全性相比只有1項研究，其結果精確性尚待考量。（3）本研究納入的研究中僅有1項研究的受試者包括了亞洲人群，因此，對用于我國T2DM患者的有效性和安全性尚需進行更多試驗。

綜上所述，鹽酸考來維侖對同時需要降糖和降脂的T2DM患者來說不失為一個良好的選擇，其也可用于對他汀類藥物耐受或經他汀類藥物治療后不能達到治療目標的T2DM患者。由于受納入研究方法學質量和樣本量限制，該結論有待更多設計嚴格、長期隨訪的大樣本RCT加以驗證。

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（收稿日期：2019-06-20 修回日期：2019-07-31）

（編輯：劉明偉）