瓜蔞皮治療心血管疾病的作用機制及臨床應用概況

郭玉洪 趙洋洋 劉原 馮嬌群 唐耀平

中圖分類號 R541 文獻標志碼 A 文章編號 1001-0408（2019）21-3013-06

DOI 10.6039/j.issn.1001-0408.2019.21.26

摘 要 目的：總結瓜蔞皮治療心血管疾病的作用機制及臨床應用概況，為拓展瓜蔞皮的臨床應用提供參考。方法：以“瓜蔞皮”“心血管”“藥理作用”“機制”“臨床應用”“Gualoupi” “Cardiovascular”“Pharmacology” “Mechanisms”“Clinical research”等為關鍵詞，組合查詢2007年1月-2019年5月中國知網、萬方數據、維普網、PubMed、Google學術等數據庫中的相關文獻，對瓜蔞皮治療心血管疾病的作用機制和臨床應用進行歸納總結。結果與結論：共檢索到相關文獻189篇，其中有效文獻63篇。瓜蔞皮可通過保護血管內皮細胞、抑制血栓形成、增強內皮祖細胞功能、抗腎素及血管緊張素、抗炎、抑制血管平滑肌增殖、穩定動脈粥樣硬化等作用機制發揮治療心血管疾病的作用。臨床應用中發現，瓜蔞皮在治療缺血性腦卒中、改善經皮冠狀動脈介入治療（PCI）術后患者生活質量和治療心力衰竭、心肌梗死、心絞痛等方面療效顯著。瓜蔞皮成分復雜，其治療心血管疾病的作用機制可能是多種活性成分共同作用的結果，建議開展更多的研究以進一步明確其活性成分在治療心血管疾病方面的作用機制，拓展瓜蔞皮的臨床應用，為其后續開發提供參考。

關鍵詞 瓜蔞皮;心血管疾病;作用機制;臨床應用

中醫常在臨床應用的瓜蔞皮是成熟的葫蘆科植物栝樓或者雙邊栝樓的果皮經過烘干而制得的中藥材。在中醫古籍中，《神農本草經》最先闡述其藥理作用和臨床應用，其主要功效有清化熱痰、利氣寬胸等，臨床上主要用以治療因肺熱引起的咳嗽、胸悶、脅痛等病[1]。現代研究發現，瓜蔞皮的主要成分有皂苷、有機酸、糖類、樹脂、氨基酸、維生素及微量元素等[2]。瓜蔞皮的臨床應用廣泛，其中瓜蔞皮注射液在治療突發性耳聾[3]，抑制腫瘤細胞的增殖[4]等方面也有報道，尤其在治療心血管疾病方面應用廣泛[5]。為了明確瓜蔞皮治療心血管疾病的作用機制及臨床應用概況，筆者以“瓜蔞皮”“心血管”“藥理作用”“機制”“臨床應用”“Gualoupi”“Cardiovascular”“Pharmacology”“Mechanisms”“Clinical application”等為關鍵詞，組合查詢2007年1月-2019年5月中國知網、萬方數據、維普網、PubMed、Google學術等數據庫中的相關文獻。結果，共檢索到相關文獻189篇，其中有效文獻63篇。現對瓜蔞皮治療心血管疾病的作用機制和臨床應用進行歸納總結，以期為拓展瓜蔞皮臨床應用提供參考。

1 瓜蔞皮治療心血管疾病的作用機制

1.1 保護血管內皮細胞

血管內皮細胞生長在血管的最內層，發揮著保持人體生理平衡和維持血管正常功能的作用[6]。因此，一旦血管內皮細胞出現損傷，則可能導致心血管疾病的發生[7]。臨床研究顯示，內源性非對稱性二甲基精氨酸（AD-MA）水平在許多心血管疾病患者的血清中會顯著升高，同時會伴隨血管內皮依賴性舒張，這提示內源性AD-MA水平的升高可能是引發心血管疾病患者血管內皮功能不全的原因所在[8]。譚斌等[9]采用70%乙醇提取瓜蔞皮，再采用氯仿萃取，得到瓜蔞皮提取物，然后研究其對血管內皮損傷模型大鼠的保護作用機制，結果顯示，瓜蔞皮提取物能明顯降低大鼠血漿中AD-MA的水平，同時升高一氧化氮（NO）水平，從而發揮保護血管內皮的作用。文琳等[10]研究瓜蔞皮總黃酮對低密度脂蛋白（LDL）誘導的血管內皮損傷模型大鼠的保護作用，發現其能顯著改善大鼠胸主動脈環舒張反應，推測其作用機制可能通過抑制腫瘤壞死因子α（TNF-α）表達，降低丙二醛（MDA）水平從而減少NO的滅活，進而防治血管內皮損傷。相關研究發現，糖尿病患者初期會出現內皮細胞損傷，推測其可能是疾病惡化及伴發心血管疾病的前期基礎[11]。由于糖尿病患者清除活性氧（ROS）的酶類功能降低，導致脂質氧化的最終產物MDA增加和ROS的清除障礙，損傷患者血管內皮的功能，從而導致心血管疾病[12]。劉思妤等[13]研究發現，瓜蔞皮提取物能降低MDA的生成，增強超氧化物歧化酶（SOD）的活性，從而保護血管內皮功能。

1.2 抑制血栓形成

血栓的形成與血液中血小板濃度的高低有著密切的相關性，血小板在血栓形成和止血過程中發揮著重要作用，同時凝血酶和纖維蛋白也在血栓形成過程中產生[14-15]。楊征等[16]研究瓜蔞皮提取物對動-靜脈旁路血栓模型大鼠血液中血小板活性的影響，結果發現，給藥后大鼠血液中血小板聚集率降低，凝血酶原時間（PT）、凝血酶時間（TT）、活化部分凝血活酶時間（APTT）顯著延長，推測瓜蔞皮提取物可能通過抑制血小板聚集，從而抑制血栓形成。肇啟春等[17]研究瓜蔞皮注射液對血瘀模型大鼠血流動力學的影響，結果發現，瓜蔞皮注射液可以降低血流動力學相關指標（全血比黏度、血漿黏度、相對黏度、紅細胞聚積指數）和內皮素水平，從而發揮抑制血栓形成的作用。

1.3 增強內皮祖細胞功能

來源于人體骨髓的內皮祖細胞，其血管再生功能在維持血管內皮功能和保護缺血和缺氧心肌細胞的過程中起著關鍵的作用，具有修復心血管系統損傷的功能[18]。李鑫飛等[19]研究發現，瓜蔞皮水煎液可通過上調心肌梗死模型大鼠心肌組織及血漿中血管內皮生長因子（VEGF）的表達，增強內皮祖細胞功能，保護大鼠心血管系統。趙啟韜等[20]發現，瓜蔞皮注射液可以通過增強VEGF的表達，提高內皮祖細胞在缺血缺氧的病理環境下的生存率，從而保護心血管系統。

1.4 抗腎素及血管緊張素

腎素-血管緊張素-醛固酮系統（RAAS）主要參與調節動脈壓力、水電解質平衡、血管的舒張和收縮功能等，在維持正常的心血管及腎系統功能中起著重要的作用，是維持血漿鈉離子濃度、動脈血壓和細胞外體積的重要系統[21-22]。血管緊張素Ⅱ是由腎獨立分泌的一種具有多種效應的肽激素，人體中每個器官均可受到RAAS活化作用的影響，血管緊張素轉換酶（ACE）可促進血管緊張素Ⅰ轉化為血管緊張素Ⅱ，而血管緊張素Ⅱ水平的升高可以使外周血容量和血壓升高，同時腎素在體內聚集也能加重心臟的損傷，一旦腎素和血管緊張素Ⅱ失衡，將會導致高血壓、心肌炎和心肌纖維化等[23]。相關研究發現[24-25]，瓜蔞皮經水提醇沉后，分離的物質具有抑制ACE活性和抗腎素的作用，推測其具有保護心血管系統的作用。

1.5 抗炎、抗氧化作用

氧化應激是細胞損傷和衰老的重要機制，是血管老化的重要影響因子[26]。隨著年齡的增長，人的臍靜脈內皮細胞（HUVECs）上的單核細胞黏附也會增強，研究結果表明，單核細胞黏附是動脈粥樣硬化形成初期的重要因子，單核細胞黏附的增加將會加重動脈粥樣硬化[27]。劉思妤等[28]研究發現，經70%乙醇提取的瓜蔞皮提取物能顯著減少HUVECs中ROS的含量，降低TNF-α和白細胞介素6（IL-6）等促炎細胞因子表達水平，從而發揮抗炎和抗氧化的作用。楊震等[29]研究發現，瓜蔞皮水煎液可改善高血脂合并急性心肌缺血（HL-AMI）模型大鼠的氧化應激狀態，提示其可通過抗氧化作用發揮保護心血管系統的作用。楚冬海等[30]研究瓜蔞皮水提取物對Na2S2O4誘導的大鼠H9c2心肌細胞缺氧/復氧損傷模型保護作用機制時發現，其可以通過降低脂質過氧化物的含量、增加ROS自由基的清除能力、上調B淋巴細胞瘤2基因（Bcl-2）表達及下調Bax相關蛋白的水平，保護心肌細胞。張國良等[31]研究發現，瓜蔞皮注射液可以提高腦缺血再灌注損傷模型大鼠腦組織中SOD的活性，降低MDA、NO的水平，發揮保護大鼠腦缺血再灌注氧化損傷的作用。

1.6 抑制血管平滑肌增殖

血管重構是高血壓等疾病的發生原因，而人血管平滑肌的增殖是血管重構的主要因素[32]。原癌基因c-fos是調控細胞生長、分化和損傷的重要基因，c-fos高表達將促進細胞的增殖，其中 c-fos的激活被認為是血管平滑肌細胞增殖的啟動環節之一[33]。楊征等[34]采用血管緊張素Ⅱ誘導血管平滑肌細胞增殖模型，探究瓜蔞皮提取物對血管平滑肌細胞增殖抑制的機制，發現其能明顯抑制細胞中c-fos mRNA的高表達能力，發揮抑制血管平滑肌細胞增殖的作用。另外，在探究瓜蔞皮提取物抑制經血小板源生長因子BB誘導的血管平滑肌細胞增殖效應試驗中發現，瓜蔞皮提取物能阻止血管平滑肌細胞從G0/G1期進入S期，同時c-fos mRNA基因的表達能力也顯著下降，從而發揮抑制血管平滑肌細胞增殖的效應[35]。

1.7 穩定動脈粥樣硬化

動脈粥樣硬化是各類心血管疾病發生的關鍵因素，相關研究發現，動脈粥樣硬化患者常常表現出血漿中同型半胱氨酸、總膽固醇、三酰甘油、LDL含量的增加和高密度脂蛋白的降低[36]。甄慶強等[37]采用同型半胱氨酸成功復制了動脈粥樣硬化模型大鼠，并證實瓜蔞皮水提取物具有改善動脈粥樣硬化模型大鼠血漿中血脂含量及降低同型半胱氨酸含量的作用，從而穩定大鼠動脈粥樣硬化。王冬梅等[38]研究發現，瓜蔞皮水提取液可下調動脈粥樣硬化模型大鼠胸主動脈細胞間黏附分子1（ICAM-1）的表達，降低大鼠血清總膽固醇、LDL和動脈粥樣硬化指數，從而發揮改善大鼠動脈粥樣硬化的作用。

2 瓜蔞皮的臨床應用概況

2.1 治療腦卒中

腦卒中嚴重威脅著人類的生活質量水平，而缺血性腦卒中發病人數遠大于其他類型的腦卒中，屬于最常見類型，其是由于腦組織及腦細胞部分供血不足而發生的腦血管病變，缺血組織會影響相應損傷區域的神經功能，引發一系列復雜反應，如能量代謝紊亂、興奮性毒性、谷氨酸信號通路激活、自由基反應等[39];這些改變又會引發一系列與凋亡、壞死有關的炎癥反應，從而導致細胞完整性的破壞，最終表現為受損神經元功能障礙[40]。黃智偉等[41]將70例腦卒中患者作為研究對象，發現經瓜蔞皮注射液治療后，腦卒中患者血漿中內皮素1（ET-1）水平降低，同時可改善患者日常生活活動能力及神經功能缺損程度。楊晶等[42]將90例急性缺血性腦卒中患者分為觀察組及對照組進行研究。觀察組在口服阿司匹林腸溶片+口服阿托伐他定鈣片+靜脈滴注依達拉奉注射液的西醫基礎治療（對照組）上，同時應用瓜蔞皮注射液聯合通絡熄風湯加減治療。結果顯示，與對照組比較，觀察組患者血清中脂肪酸結合蛋白（H-FABP）和血清缺血修飾蛋白（IMA）含量降低，且患者精神及日常生活活動功能等方面顯著優于對照組。王愛岳等[43]將134例急性缺血性腦卒中患者分成對照組和試驗組進行研究。對照組采用依達拉奉注射液進行治療，試驗組在對照組基礎上加用瓜蔞皮注射液進行治療。結果顯示，試驗組治療后的總有效率顯著高于對照組，且C反應蛋白、IL-6和TNF-α水平降低，表明通過依達拉奉注射液+瓜蔞皮注射液治療急性缺血性腦卒中時療效較好。楊發滿等[44]比較了瓜蔞皮注射液（345例）與舒血寧注射液（345例）改善急性缺血性腦卒中患者血液黏度的差異，結果發現，經瓜蔞皮注射液治療后，其全血表觀黏度和還原黏度均明顯低于舒血寧注射液治療的患者。張翠平等[45]將84例腦卒中患者分成研究組和對照組。研究組采用瓜蔞皮注射液進行治療，對照組采用舒血寧注射液進行治療。結果顯示，瓜蔞皮注射液的治療效果高于舒血寧注射液。

2.2 防治PCI術后再狹窄

支架經皮冠狀動脈介入治療（PCI）是當前保障冠心病患者血管再通的最有效的手術方法[46];因此，優化PCI術后治療效果對冠心病患者十分重要。臨床采用雙重抗血小板治療方案可明顯降低PCI術后支架血栓的形成和心血管事件的發生率，是當前的治療標準和基礎[47]。李理等[48]將82例PCI術后的患者分為試驗組與對照組進行研究。試驗組采用常規西藥加瓜蔞皮顆粒劑，對照組采用常規西藥治療。結果顯示，常規西藥加瓜蔞皮顆粒劑治療PCI術后再狹窄較僅用西藥治療明顯降低。且試驗組患者血清中血清總膽固醇、三酰甘油、LDL水平顯著低于對照組（P<0.05）;高密度脂蛋白膽固醇水平顯著高于對照組（P<0.05）。表明瓜蔞皮顆粒劑能明顯改善PCI術后再狹窄。宋宇亭等[49]將56例經過PCI治療的患者分為對照組和治療組進行研究。對照組給予常規藥物治療，治療組在對照組基礎上加用瓜蔞皮注射液進行治療。結果顯示，對照組患者血漿中ET-1、血栓烷B2（TXB2）、6-酮-前列腺素的表達量在治療前后無明顯變化，治療組患者血漿中ET-1、TXB2的表達量相比治療前明顯降低，6-酮-前列腺素的表達量較治療前明顯升高，提示通過瓜蔞皮注射液的治療可以改善PCI術后患者血清中的血小板的活性，降低PCI術后再狹窄的發生概率。

2.3 治療心力衰竭

心力衰竭是一種易發在中老年人群中的疾病。由于人口老齡化和急性心血管事件發生率的增加，其發病率和病死率正在逐年增長。其治療的宗旨就是及時地糾正患者血流動力學異常，恢復血流灌注[50]。騰名子[51]對44例痰濁飲停型心力衰竭患者采用瓜蔞皮注射液進行治療。結果發現患者心功能得以恢復，治療效果確切。周笑漪等[52]對40例心衰患者采用瓜蔞皮注射液進行治療，結果發現，瓜蔞皮注射液能減少心力衰竭患者血清中的高敏C反應蛋白和N端腦鈉肽前體含量，同時可降低血清中血脂水平，表明瓜蔞皮注射液對心血管疾病具有積極的治療效果。

2.4 治療心肌梗死

心肌梗死是由于冠狀動脈發生了持久性的缺血缺氧而導致相應供血部位局部出現壞死，喪失其基本的生理功能;梗死后的心肌細胞和組織的恢復需要體內多種細胞和途徑來參與，這些細胞活性和途徑失衡可嚴重影響心臟預后[53]。夏瑾燕[54]將128例心肌梗死老年患者分為對照組和觀察組，對照組給予瑞舒伐他汀治療，觀察組給予瑞舒伐他汀聯合瓜蔞皮注射液治療。結果發現，與對照組比較，觀察組患者的內皮舒張、心臟功能和調節血脂的能力均得到了明顯改善。付強等[55]對60例心肌梗死再灌注心律失常患者進行瓜蔞皮注射液治療后發現，心肌梗死再灌注患者心率失常的發生率降低，生活質量水平得以改善。

2.5 治療慢性穩定型心絞痛

慢性穩定型心絞痛是指由心肌缺血引起的可預測的、可重復發生的心血管疾病，伴有胸部或其鄰近區域的壓力或窒息感，與身體或情緒壓力有關，停止運動可緩解不適[56]。姜利群等[57]將60例穩定型心絞痛患者分為對照組和試驗組，對照組給予燈盞花注射液治療，試驗組給予瓜蔞皮注射液治療，結果顯示，采用瓜蔞皮注射液治療的患者血漿中血脂水平明顯低于燈盞花注射液治療的患者，提示瓜蔞皮注射液對心絞痛患者治療效果明顯。劉莉等[58]將115例穩定型心絞痛患者分為對照組和觀察組，對照組給予阿司匹林腸溶片、β受體阻滯劑、他汀類藥物等常規治療，觀察組在常規治療基礎上給予瓜蔞皮注射液治療，結果顯示，觀察組的治療有效率顯著高于對照組，并且瓜蔞皮注射液能顯著升高患者血清中NO水平，降低ET-1的含量。

2.6 治療不穩定型心絞痛

不穩定型心絞痛的臨床病理基礎非常復雜，其發生的主要原因與不穩定的粥樣斑塊并發破裂出血密切相關[59]。在治療老年不穩定型心絞痛患者時，瓜蔞皮注射液結合阿司匹林治療能降低患者血小板最大聚集率，并使心電圖指標恢復正常，臨床療效較單用阿司匹林效果更好，可改善患者的臨床癥狀[60]。馮云紅等[61]將30例痰瘀互結型的不穩定型心絞痛患者分為對照組和觀察組，對照組采用丹紅注射液進行治療，觀察組采用丹紅注射液聯合瓜蔞皮注射液進行治療，結果發現，觀察組動態心電圖的24 h心肌缺血時間較對照組顯著縮短，表明丹紅注射液聯合瓜蔞皮注射液對痰瘀互結型的不穩定型心絞痛患者治療效果較好。王群群等[62]對105例不穩定型心絞痛患者分別采用常規治療和瓜蔞皮注射液治療后發現，與常規治療組比較，瓜萎皮注射液治療組患者血清中血脂水平降低，心絞痛發作次數減少。楊麗君等[63]對58例不穩定型心絞痛患者分別采用西藥（阿司匹林腸溶片+阿托伐他汀片）治療和瓜蔞皮注射液+西藥進行治療后發現，瓜萎皮注射液+西藥組患者心電圖指標改善，且血漿中同型半胱氨酸含量降低。

3 結語

瓜蔞皮用藥歷史悠久，在心血管疾病中的應用廣泛，可通過保護血管內皮細胞、抑制血栓形成、增強內皮祖細胞功能、抗腎素及血管緊張素、抗炎、抑制血管平滑肌增殖、穩定動脈粥樣硬化等作用機制發揮治療心血管疾病的作用。臨床應用中發現，瓜蔞皮在治療缺血性腦卒中、改善PCI術后患者生活質量和治療心力衰竭、心肌梗死、心絞痛等方面療效顯著，證實了瓜蔞皮在臨床應用中的地位。但是，由于瓜蔞皮成分復雜，其治療心血管疾病的作用機制可能是多種活性成分共同作用的結果，建議能開展更多的研究以進一步明確其活性成分對心血管疾病的保護作用機制，拓展瓜蔞皮的臨床應用，為其后續開發提供參考。

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（收稿日期：2019-05-09 修回日期：2019-07-11）

（編輯：唐曉蓮）