溫陽解郁顆粒對抑郁模型大鼠行為學和血清中單胺類神經遞質水平的影響

孟霜 馮振宇 馬小娟 周曉榮 史敏 趙杰

中圖分類號 R285.5 文獻標志碼 A 文章編號 1001-0408（2019）23-3226-06

DOI 10.6039/j.issn.1001-0408.2019.23.11

摘 要 目的：研究溫陽解郁顆粒的抗抑郁作用及可能機制。方法：將60只行為、體質量接近的大鼠隨機分為空白對照組（蒸餾水）、模型組（蒸餾水）、氟西汀陽性對照組（2.10 mg/kg）和溫陽解郁顆粒低、中、高劑量組（1.89、3.78、7.56 g/kg），每組10只;灌胃給藥，每天1次，連續28 d。除空白對照組外，其余各組大鼠均在給藥同時采用慢性不可預見性溫和刺激配合孤養法復制抑郁模型。在給藥第0、7、14、21、28天，測定大鼠體質量變化，通過糖水偏好實驗和曠場實驗測定大鼠的糖水偏好率和4 min內行徑總路程、四角路程;末次給藥1 h后，通過強迫游泳實驗測定大鼠4 min內掙扎狀態時間和漂浮狀態時間，并采用高效液相色譜法測定大鼠血清中5-羥色胺（5-HT）和多巴胺（DA）含量。結果：與空白對照組比較，模型組大鼠體質量（給藥第7、14、21、28天）、糖水偏好率（給藥第14、21、28天）顯著降低（P<0.05或P<0.01），4 min內行徑總路程、四角路程（給藥第21、28天）顯著減少，4 min內掙扎狀態時間顯著縮短、漂浮狀態時間顯著延長（P<0.01），血清中5-HT、DA含量顯著降低（P<0.01）。與模型組比較，溫陽解郁顆粒各劑量組大鼠體質量（低劑量組在給藥第28天，中、高劑量組在給藥第21、28天）和糖水偏好率（給藥第28天）顯著升高（P<0.05或P<0.01），4 min內行徑總路程、四角路程（給藥第21、28天）顯著增加（P<0.01），4 min內掙扎狀態的時間顯著延長、漂浮狀態時間顯著縮短（P<0.01），血清中5-HT、DA含量顯著升高（P<0.05或P<0.01）。與氟西汀陽性對照組比較，溫陽解郁顆粒各劑量組大鼠上述指標差異均無統計學意義（P>0.05）。結論：溫陽解郁顆粒對抑郁模型大鼠具有明顯的抗抑郁作用，且其作用與氟西汀相當;其機制可能與降低血清中5-HT、DA含量有關。

關鍵詞 溫陽解郁顆粒;抗抑郁;行為學;5-羥色胺;多巴胺;大鼠

Effects of Wenyang Jieyu Granules on the Behavior and Serum Level of Monoamine Neurotransmitter in Depression Model Rats

MENG Shuang1，FENG Zhenyu1，MA Xiaojuan1，ZHOU Xiaorong2，SHI Min2，ZHAO Jie1（1.Central Laboratory， Shanxi Hospital of Integrated Traditional and Western Medicine， Shanxi College of TCM， Taiyuan 030013， China;2.Graduate School， Shanxi University of TCM， Taiyuan 030619， China）

ABSTRACT ? OBJECTIVE： To study the anti-depressive effects of Wenyang jieyu granules and its possible mechanism. METHODS： A total of 60 rats with similar behavior and body weight were randomly divided into blank control group （distilled water）， model group （distilled water）， fluoxetine positive control group （2.10 mg/kg） and Wenyang jieyu granules low-dose， medium-dose and high-dose groups （1.89， 3.78， 7.56 g/kg）， with 10 rats in each group. They were given relevant medicine intragastrically， once a day， for consecutive 28 d. Except for blank control group， other groups were given chronic unpredictable mild stress combined with feeding alone to establish depression model. On the 0， 7th， 14th， 21st and 28th day of administration， the changes of body weight were measured. The sucrose reference test and open-field test were adopted to determined the rate of sucrose reference， total distance and four corner distance within 4 min. 1 h after last administration， forced swimming test was used to measure struggling time and floating time within 4 min. The contents of 5-hydroxytryptamine （5-HT） and dopamine （DA） in serum were determined by HPLC. RESULTS： Compared with blank control group， body weight （7th， 14th， 21st and 28th day of administration） and the rate of sucrose reference （14th， 21st and 28th day of administration） were decreased significantly （P<0.05 or P<0.01）; total distance and four corner distance within 4 min （21st and 28th day of administration） were decreased significantly; struggling time within 4 min was shortened significantly and floating time within 4 min was prolonged significantly （P<0.01）; serum contents of 5-HT and DA were decreased significantly （P<0.01）. Compared with model group， body weight （28th day of administration in low-dose group， 21st and 28th day of administration in medium-dose group and high-dose group） and the rate of sucrose reference （28th day of administration） were increased significantly in Wenyang jieyu granules groups （P<0.05 or P<0.01）; total distance and four corner distance within 4 min （21st and 28th day of administration） were increased significantly （P<0.01）; struggling time within 4 min was prolonged significantly and floating time within 4 min was shortened significantly （P<0.01）. Serum contents of 5-HT and DA were increased significantly （P<0.05 or P<0.01）. Compared with fluoxetine positive control group， there was no statistical significance in above indexes among Wenyang jieyu granules groups （P>0.05）. CONCLUSIONS： Wenyang jieyu granule has obvious anti-depression effect on depression model rats， which is similar to fluoxetine， and its mechanism may be related to the down-regulation of serum contents of 5-HT and DA.

KEYWORDS ? Wenyang jieyu granules; Anti-depressant; Behavior; 5-hydroxytryptamine; Dopamine; Rat

抑郁癥是一種常見的心境障礙，以顯著而持久的情緒低落為主要特征，具體表現為精力減退、興趣喪失、思維遲緩或言語動作減少、疲乏感、自我評價過低或有內疚感，并伴有睡眠障礙、性功能減退、食欲減退等軀體癥狀，嚴重者還可出現自殺念頭和行為[1]。近年來，隨著社會節奏的不斷加快，工作和生活壓力的不斷提高，抑郁癥逐漸成為臨床中的常見病、多發病[2]。抑郁癥的病因復雜，病程多變，發病機制尚不明確。目前公認的病因包括遺傳因素、生化因素、社會文化因素、心理素質因素等[3-4]。其中，生化因素包括單胺類神經遞質代謝異常、受體假說、神經內分泌紊亂等。而單胺類神經遞質代謝異常又包括5-羥色胺（5-HT）假說，去甲腎上腺素（NE）假說，多巴胺（DA）假說和α-氨基丁酸假說等[5]。

溫陽解郁方為我院（即山西中醫學院中西醫結合醫院）的臨床驗方，由桂枝、附子、烏梅、炙甘草、大棗、生姜六味中藥組成，具有溫陽助腎、開郁安神的功效。方中附子為君藥，辛熱，能補坎中真陽，真陽為君火之種，補真火即是補君火也，同時其可上助心陽，中溫脾陽;桂枝、生姜為臣藥，辛通心陽、疏肝氣，溫肝陽，補肝用;炙甘草、大棗為佐藥，甘緩其中，合辛甘化陽、酸甘化陰之意，同時“甘草補中有引火歸根之妙”;生姜、大棗溫中焦，助脾陽;烏梅為使藥，統領陽藥入肝，溫補肝陽，使肝中陽氣得以升發，又可斂肝氣、養肝血以柔肝，正合肝“體陰而用陽”的生理特性。諸藥合用，復腎陽、補肝陽、暖心陽、運脾陽，收納微陽于腎，伏虛火于中。

本項目組在2010年7月-2011年3月對60例抑郁患者進行了觀察，其中觀察組30例服用溫陽解郁湯，對照組30例服用鹽酸氟西汀。治療1個月后，結果顯示治療組總有效率>93.3%，與對照組差異無統計學意義（P>0.05）。但該方在臨床傳統應用上主要以湯劑為主，而湯劑具有攜帶不方便、患者依從性差、不能長久貯藏等缺點，因此擬將其開發為溫陽解郁顆粒。本課題組前期已對溫陽解郁顆粒的制備工藝進行了研究，并制訂了該顆粒劑的質量控制方法。在本研究中，課題組將以溫陽解郁顆粒為研究對象，采用慢性不可預見性溫和刺激（CUMS）配合孤養復制抑郁癥大鼠模型，觀察溫陽解郁顆粒對模型大鼠行為學的影響，并測定大鼠血清中單胺類神經遞質5-羥色胺（5-HT）、多巴胺（DA）含量的變化，來探討其抗抑郁的作用與機制，為該制劑的臨床應用及作用機制的闡明奠定基礎。

1 材料

1.1 儀器

XR-XZ301曠場實驗裝置、XR-XQ202-S SuperFst 強迫游泳裝置（上海欣軟生物技術有限公司）; e2695高效液相色譜儀、2475熒光檢測器（美國Waters公司）;KQ-800KDE高功率數控超聲清洗器、電熱鼓風干燥箱（上海博訊實業有限有限公司醫療設備廠）;BT 25S十萬分之一電子天平（德國賽多利斯公司）。

1.2 藥品與試劑

鹽酸氟西汀分散片（禮來蘇州制藥有限公司，批號：7339A，規格：20 mg）;溫陽解郁顆粒（山西中醫學院中西醫結合醫院藥劑科，批號：20181018，規格：6 g/袋，每1 g相當于生藥量6.9 g）; 5-HT對照品（批號：11656- 200401，純度：>98%）、DA對照品（批號：100070- 201006，純度：>98%）均購自中國食品藥品檢定研究院;甲醇、磷酸二氫鈉均為色譜純;其余試劑為分析純。

1.3 動物

SPF級健康Wistar大鼠60只，♂，體質量180～200 g，由北京維通利華實驗動物技術有限公司提供，實驗動物生產許可證號：SCXK（京）2016-0006，合格證號：11400100303296。大鼠購入后飼養于山西中醫藥大學實驗動物中心，室溫為（22±1） ℃、相對濕度為65%～70%、光照周期為12 h /12 h。飼養期間大鼠自由飲水和攝食，適應性飼養7 d后進行實驗。本實驗經過山西中醫藥大學實驗動物倫理委員會批準。

2 方法

2.1 分組與給藥

經前期篩選，將行為、體質量接近的大鼠隨機分為空白對照組、模型組、氟西汀陽性對照組和溫陽解郁顆粒低、中、高劑量組，每組10 只。空白對照組大鼠正常群居飼養，其余各組大鼠均單籠孤養。各組藥物均用蒸餾水制備成所需質量濃度：氟西汀陽性對照組大鼠給藥劑量為2.10 mg/kg（根據人臨床等效劑量按體表面積換算法換算而得）;溫陽解郁顆粒低、中、高劑量組大鼠給藥劑量分別為1.89、3.78、7.56 g/kg，分別為臨床的等效劑量和等效劑量的2、4倍劑量;空白對照組和模型組大鼠給予等量蒸餾水。灌胃給藥，給藥體積為10 mL/kg。每天給藥1次，連續給藥28 d。

2.2 大鼠抑郁模型的建立

每次給藥1 h后，除空白對照組外，其余各組大鼠均進行慢性不可預見性溫和刺激（CUMS），通過CUMS配合孤養法建立大鼠抑郁模型。CUMS方式包括[6-7]：禁食（24 h）、禁水（24 h）、冰水浴（4 ℃、6 min）、熱刺激（40 ℃、10 min）、束縛（3 h）、夾尾（2 min）、潮濕墊料（24 h）、超聲（60 W、3 h）、晝夜顛倒、24 h光照。按以上10種刺激方式連續刺激28 d，每日隨機選擇一種刺激方式進行刺激，同種刺激方式不能連續2 d出現。空白對照組大鼠不給予任何刺激。

2.3 體質量變化

在給藥第0、7、14、21、28天，分別測定每只大鼠的體質量。

2.4 糖水偏好實驗

在給藥第0、7、14、21、28天，分別進行糖水偏好實驗。實驗開始前大鼠先禁水14 h。實驗時，給予大鼠定量的一瓶純水和一瓶1%蔗糖水溶液，60 min后將水瓶取走，定量測定，計算大鼠的純水消耗量、糖水消耗量和液體總消耗量（純水消耗量和糖水消耗量的總和），計算糖水偏好率[糖水偏好率（%）=糖水消耗量/液體總消耗量×100%]。

2.5 曠場實驗

在給藥第0、7、14、21、28天，糖水消耗實驗結束2 h后，進行曠場實驗。實驗在安靜的房間內進行。將大鼠置于曠場實驗箱中央，由攝像機觀察并記錄大鼠在6 min內的活動狀況，使用SuperMaze軟件記錄后4 min內大鼠的行徑總路程和四角路程。每只大鼠完成以后要徹底清潔敞箱，然后再用下一只大鼠進行實驗，防止糞便氣味等對實驗結果的影響。

2.6 強迫游泳實驗

在末次給藥1 h后，將各組大鼠依此放入SuperFst強迫游泳裝置中進行強迫游泳實驗，水溫控制在25 ℃左右。實驗時間設置為6 min，根據SuperFst軟件記錄大鼠在后4 min內的掙扎狀態時間和漂浮狀態時間。每只大鼠進行實驗前應更換透明玻璃圓桶內的實驗用水，避免糞便氣味等對實驗結果的影響。

2.7 大鼠血清中單胺類神經遞質5-HT、DA含量的測定

強迫游泳實驗結束后，股動脈采集大鼠血液，在4 ℃下以10 000 r/min離心15 min，取上清。采用高效液相色譜法測定各組大鼠血清中5-HT、DA含量。

2.7.1 色譜條件 色譜柱：Diamonsil C18（200 mm×4.6 mm，5 μm）;流動相：甲醇-0.1 mol/L磷酸二氫鈉緩沖液（10 ∶ 90，V/V）;流速：1 mL/min;激發波長：254 nm，發射波長：338 nm;柱溫：30 ℃;進樣量：10 μL。

2.7.2 對照品溶液的制備 稱取5-HT、DA對照品適量，加0.1 mol/L鹽酸制成5-HT、DA質量濃度分別為0.065、0.030 mg/mL的對照品溶液。

2.7.3 供試品溶液的制備 取500 μL血清于離心管內，加入相同體積的0.4 mol/L高氯酸溶液，在4 ℃下以 ? ? 10 000 r/min離心10 min，取上清液，待測。

2.7.4 方法學考察 嚴格按照2015年版《中國藥典》（四部）通則9012生物樣品定量分析方法中驗證指導原則[8]進行方法學考察。

2.8 統計學方法

采用SPSS 19.0軟件進行統計學分析。實驗數據以x±s表示，多組之間比較采用單因素方差分析，組間兩兩比較采用LSD-t檢驗。P<0.05表示差異有統計學意義。

3 結果

3.1 體質量變化觀察結果

在給藥第0天，各組大鼠的體質量差異均無統計學意義（P>0.05）。給藥后，與空白對照組比較，模型組大鼠體質量（給藥第7、14、21、28天）顯著降低（P<0.05或P<0.01）;與模型組比較，氟西汀陽性對照組、溫陽解郁顆粒低劑量組（給藥第28天）和溫陽解郁顆粒中、高劑量組（給藥第21、28天）大鼠體質量顯著增加（P<0.01）。由上述結果可提示，氟西汀和溫陽解郁顆粒均能增加抑郁模型大鼠的體質量，改善抑郁大鼠生長遲緩狀態。各組大鼠體質量測定結果見表1。

3.2 糖水偏好實驗考察結果

在給藥第0、7天，各組大鼠糖水偏好率差異均無統計學意義（P>0.05）。與空白對照組比較，模型組大鼠糖水偏好率（給藥第14、21、28天）顯著降低（P<0.05或P<0.01）。與模型組比較，氟西汀陽性對照組（給藥第21、28天）和溫陽解郁顆粒低、中、高劑量組（給藥第28天）大鼠糖水偏好率顯著升高（P<0.05或P<0.01）。由上述結果可提示，氟西汀和溫陽解郁顆粒均能顯著提高抑郁模型大鼠對糖水的偏好程度。各組大鼠糖水偏好率測定結果見表2。

3.3 曠場實驗考察結果

在給藥第0、7、14天，各組大鼠4 min內行徑總路程、四角路程差異均無統計學意義（P>0.05）。與空白對照組比較，模型組大鼠4 min內行徑總路程、四角路程（給藥第21、28天）顯著減少（P<0.01）。與模型組比較，氟西汀陽性對照組和溫陽解郁低、中、高劑量組大鼠4 min內行徑總路程（給藥21、28天）以及溫陽解郁顆粒高劑量組大鼠4 min內四角路程（給藥第14天）顯著增加（P<0.05或P<0.01）。由上述結果可提示，氟西汀和溫陽解郁顆粒均能改善抑郁模型大鼠的行為活動能力。各組大鼠4 min內行徑總路程測定結果見表3，4 min內四角路程測定結果見表4。

3.4 強迫游泳實驗考察結果

與空白對照組比較，模型組大鼠4 min內掙扎狀態持續時間顯著縮短（P<0.01），漂浮狀態持續時間顯著延長（P<0.01）。與模型組比較，氟西汀陽性對照組和溫陽解郁顆粒低、中、高劑量組大鼠4 min內掙扎狀態持續時間顯著延長（P<0.01），漂浮狀態持續時間明顯縮短（P<0.01）。上述結果提示，氟西汀和溫陽解郁顆粒均能改善抑郁模型大鼠的游泳狀態。各組大鼠4 min內掙扎狀態時間和漂浮狀態時間測定結果見表5。

3.5 血清中單胺類神經遞質5-HT、DA含量測定結果

3.5.1 方法學考察結果 線性關系關系考察結果顯示，5-HT的回歸方程為y=41 827x+60 815（r=0.999 6）、DA的回歸方程為y=15 955x-29 994（r=0.999 5）（式中，y為峰面積積分值、x為進樣量），結果表明5-HT、DA分別在進樣量為108～1 080 μg、60～600 ng范圍內與其峰面積線性關系良好。5-HT的定量下限為108 μg，DA的定量下限為60 ng。精密度試驗中，5-HT、DA峰面積的RSD分別為0.65%、0.70%（n=6），表明儀器精密度較好。重復性試驗中，5-HT、DA含量的RSD分別為2.16%、2.93%（n=6），表明該方法重復性較好。在室溫條件下放置0、2、4、6、8、10、12 h后測得5-HT、DA峰面積的RSD分別為1.21%、2.46%（n=7），將含藥血清于-80 ℃反復凍融3次后測得其峰面積的RSD分別為2.78%、3.25%（n=3），將含藥血清于-80 ℃條件下放置1周再室溫溶解后測得其峰面積的RSD分別為3.68%、3.47%（n=6），表明樣品穩定性較好。加樣回收試驗結果顯示，5-HT、DA的平均回收率分別為98.35%、98.73%，RSD分別為2.48%、2.95%（n=6），表明該方法準確度較好。基質效應結果顯示，5-HT在低、中、高質量濃度（0.005、0.05、0.5 mg/mL）下的基質效應分別為（102.46±5.23）%、（98.33±4.25）%、（99.10±5.58）%，DA在低、中、高質量濃度（0.003、0.03、0.3 mg/mL）下的基質效應分別為（98.32±6.27）%、（99.61±5.29）%、（101.11±6.63）%，表明該方法可以有效避免血清基質效應。

3.5.2 含量測定結果 與空白對照組比較，模型組大鼠血清中5-HT、DA含量顯著降低（P<0.01）。與模型組比較，氟西汀陽性對照組和溫陽解郁顆粒低、中、高劑量組大鼠血清中5-HT、DA含量均顯著升高（P<0.05或P<0.01）。由上述結果可知，氟西汀和溫陽解郁顆粒均能提高大鼠血清中5-HT、DA的含量。各組大鼠血清中5-HT、DA含量測定結果見表6。

4 討論

目前，抑郁癥發病機制尚不明確，被廣為接受的幾類主流研究學說有單胺類神經遞質學說、下丘腦-垂體-腎上腺軸功能性失調學說、細胞因子學說等。其中，以單胺類神經遞質學說在抑郁癥的發病機制中認可度較高，該假說認為抑郁癥與人類情感活動有關的神經遞質的變化有關，如NE、5-HT、DA含量降低等[9-10]。5-HT和DA是中樞神經系統中重要的興奮性神經遞質，抑郁癥的發生與5-HT、DA等神經遞質濃度的變化密切相關，其可通過中樞及外周的多種受體參與調節情緒、睡眠、攝食、嘔吐、記憶、性活動、內分泌、胃腸動力等多種生命活動，而抑郁癥的證候涉及絕大多數5-HT受體參與調控的生理活動[11-12]。治療抑郁癥的藥物一類是選擇性5-HT再攝取抑制劑，這類藥物主要是選擇性抑制中樞神經突觸前膜對5-HT的再攝取，從而增加突觸間隙的5-HT濃度，達到抗抑郁的效果;還有一類是單胺氧化酶抑制劑，這類藥物通過抑制單胺氧化酶對5-HT、DA、NE的降解，導致5-HT、DA、NE濃度升高，從而起到抗抑郁的作用[13-14]。鹽酸氟西汀是目前治療抑郁癥的一線藥物之一，其作用機制是抑制5-HT神經末梢突觸前膜對5-HT再攝取，增加突觸間隙5-HT的濃度，從而發揮抗抑郁的作用，因此，在本研究中選擇鹽酸氟西汀分散片作為陽性對照藥物。

本研究采用CUMS配合孤養法復制大鼠抑郁模型后，模型組大鼠體質量增加顯著變慢，糖水偏好率明顯降低，大鼠曠場實驗4 min內行徑總路程和四角路程明顯減少，強迫游泳實驗大鼠4 min內掙扎狀態時間明顯縮短，4 min內漂浮狀態時間明顯增長，這說明抑郁大鼠模型造模成功。連續給藥21 d后，氟西汀陽性對照組和溫陽解郁顆粒給藥組大鼠體質量增加明顯，糖水偏好率明顯升高，大鼠曠場實驗4 min內行徑總路程和四角總路程明顯增加，強迫游泳實驗大鼠4 min內掙扎狀態持續時間明顯增長、漂浮狀態持續時間明顯減少。由此可見，溫陽解郁顆粒與氟西汀作用相當，即能夠抵抗抑郁模型大鼠消化功能紊亂而致的食欲下降、體質量增長變慢的問題，也能改善抑郁模型大鼠的自主活動能力及對糖水的偏好度，增加抑郁大鼠的快感程度和興趣程度。另外，本課題組采用高效液相色譜-熒光法測定了大鼠血清中的5-HT和DA兩種單胺類神經遞質的含量，結果表明氟西汀陽性對照組和溫陽解郁顆粒低、中、高劑量組大鼠血清中5-HT和DA含量均顯著升高，這說明溫陽解郁顆粒可能是通過提高突觸間隙多巴胺類神經遞質5-HT、DA的含量，進而參與調控情緒、睡眠、攝食等生命活動，達到抗抑郁作用。

綜上所述，抑郁癥病機復雜，而化學藥治療該病靶點較為單一，療效有限，且副作用大。中醫辯證論治，復方中藥通過多靶點整體調整機體，療效優勢明顯，因此開發研制有效的中藥制劑越來越受到全社會的關注。溫陽解郁顆粒治療抑郁癥臨床療效確切，故本研究對其抗抑郁作用及機制進行了初步的探究。結果發現，溫陽解郁顆粒能增加大鼠的快感程度和興趣程度，并能提高大鼠血清中單胺類神經遞質5-HT、DA的含量。可見，溫陽解郁顆粒抗抑郁作用明確，且可能是與調控5-HT、DA等單胺類神經遞質代謝有關，但其具體的作用機制還有待于進一步的深入研究。

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（收稿日期：2019-05-14 修回日期：2019-09-03）

（編輯：林 靜）