消癌平注射液聯合沙利度胺輔助放化療對中晚期食管癌患者腫瘤標志物、血管內皮生長因子及其受體表達的影響

南海峰 丁磊

摘要? 目的：探討消癌平注射液聯合沙利度胺輔助放化療對中晚期食管癌患者腫瘤標志物、血管內皮生長因子（VEGF）及其受體表達的影響。方法：選取2012年1月至2016年6月南陽醫學高等專科學校第一附屬醫院收治的中晚期食管癌患者160例為研究對象，入院序號為奇數序號者為對照組，偶數序號者為觀察組，每組80例。2組均給予常規化療，對照組在常規化療的基礎上給予三維適形放療，觀察組在對照組的基礎上應用消癌平注射液聯合沙利度胺治療，21 d為1個治療周期，連續治療3個周期，并隨訪2年。觀察2組近期及遠期療效;比較2組治療前后血清中腫瘤標志物、VEGF及其受體表達;統計2組治療及隨訪不良反應發生情況。結果：治療后觀察組RR為75.00%，明顯高于對照組的56.25%（ P <0.05），觀察組1年生存率為96.25%，顯著高于對照組的86.25%（ P <0.05）。治療后2組吞咽困難、泛吐痰涎、腹痛腹瀉及四肢困乏等主要中醫證候積分均較治療前顯著下降，且觀察組顯著低于對照組，差異有統計學意義（ P <0.05）。治療后2組血清中巨噬細胞炎性蛋白-3α（MIP-3α）、糖類抗原125（CA125）、癌胚抗原（CEA）、神經元特異性烯醇化酶（NSE）及細胞角質蛋白19片段（CYFRA21-1）、VEGF及內皮生長因子受體-1（VEGFR-1）表達均較治療前顯著下降，差異有統計學意義（ P <0.05），且觀察組明顯低于對照組，差異有統計學意義（ P <0.05）。治療及隨訪中觀察組嘔吐、白細胞下降、放射性食管炎及骨髓抑制的發生率顯著低于對照組，差異有統計學意義（ P <0.05）。結論：消癌平注射液聯合沙利度胺輔助放化療可顯著降低中晚期食管癌患者血清腫瘤標志物水平，抑制VEGF及其受體表達，改善患者臨床癥狀的同時降低不良反應發生率，提升臨床療效。

關鍵詞? 中晚期食管癌;放療;消癌平注射液;沙利度胺;腫瘤標志物;血管內皮生長因子

Effects of Xiaoaiping Injection Combined with Thalidomide Adjuvant Radiotherapy and Chemotherapy on the Expression of Tumor Markers，VEGF and its Receptors in Patients with Middle and Late Esophageal Cancer

Nan Haifeng1，Ding Lei2

（1 Gastroenterology Department，First Affiliated Hospital of Nanyang Medical College，Nanyang 473058，China; 2 Ophthalmology of the Second People′s Hospital of Puyang City，Puyang 426000，China）

Abstract Objective： To study the effects of Xiaoaiping Injection combined with thalidomide adjuvant radiotherapy and chemotherapy on the expression of tumor markers，vascular endothelial growth factor （VEGF） and its receptors in patients with middle and late esophageal cancer.? Methods： A total of 160 cases of patients with middle and late esophageal cancer treated in the First Affiliated Hospital of Nanyang Medical College from January 2012 to June 2016 were selected as the study objects，the number of odd numbers was the control group，and the even number was the observation group，with 80 cases in each group. The 2 groups were given conventional chemotherapy，and the control group was given three dimensional conformal radiotherapy on the basis of conventional chemotherapy. The observation group was treated with Xiaoaiping Injection combined with thalidomide on the basis of the control group，21 days for a treatment cycle，both had 3 consecutive cycles and follow-up for 2 years. The short-term and long-term effects of the 2 groups were observed，and the levels of the serum tumor markers，VEGF and its receptors in the 2 groups were compared before and after treatment，the occurrence of toxic side effects in treatment and follow-up in the 2 groups were statisticsed.? Results： The RR of the observation group was 75.00%，which was significantly higher than that 56.25% of the control group after treatment （ P <0.05）; 1 year survival rate of the observation group was 96.25%，which was significantly higher than 86.25% of the control group （ P <0.05）. The scores of main TCM symptoms such as dysphagia，pan-sputum and salivation，abdominal pain，diarrhea and quadriplegia in the 2 groups after treatment were significantly lower than those before treatment，and the scores in the observation group were significantly lower than those in the control group （ P <0.05 or? P <0.01）. The expression levels of MIP-3α，CA125，CEA，NSE，CYFRA21-1，VEGF，VEGFR-1 in serum of the 2 groups were significantly lower than those before treatment （ P <0.01），the observation group was obviously lower than the control group （ P <0.01）. The incidence of vomiting，leukopenia，radiation esophagitis and bone marrow depression in the observation group were significantly lower than those in the control group during treatment and follow-up （ P <0.05 or? P <0.01）.? Conclusion： Xiaoaiping Injection combined with thalidomide adjuvant radiotherapy and chemotherapy can significantly reduce the levels of serum tumor markers in patients with middle and late esophageal cancer，inhibit the expression of VEGF and its receptor，improve the clinical symptoms and reduce the incidence of toxic side effects and improve the clinical efficacy.

Key Words? Middle and late esophageal cancer; Radiotherapy; Xiaoaiping Injection; Thalidomide; Tumor marker; Vascular endothelial growth factor

中圖分類號：R242;R735.1 文獻標識碼：A? doi： 10.3969/j.issn.1673-7202.2019.02.031

近年來，全球范圍內食管癌的患病率逐漸升高，食管癌患者可發生進行性吞咽困難、消瘦、脫水及無力，生命質量及生命健康受到嚴重威脅[1]。臨床發現較高比例食管癌患者一經確診時已發展至中晚期，錯過最佳手術時機，臨床推薦其采用放化療進行治療，雖取得了一定療效，但仍有較多患者無法耐受骨髓抑制、神經毒性及腎臟損傷等不良反應而終止治療[2-3]。沙利度胺可阻滯血管內皮細胞增殖以抑制新血管生成，近年來逐漸用于抗腫瘤、血液系統疾病的治療[4-5]。中醫認為食管癌具有虛實夾雜的特征，西醫提倡的放化療通常會對患者氣血造成損傷，化療中的火毒之性損傷血絡筋脈，長期用藥后極易導致脾胃肝腎虧虛，因此主張在放化療的同時應用中藥制劑達到增效減毒的效果;消癌平注射液由通關藤干燥藤莖提取精制而成，具有清熱解毒，化痰軟堅的作用[6-7]。本研究重點探討消癌平注射液聯合沙利度胺輔助放化療對中晚期食管癌患者腫瘤標志物、血管內皮生長因子（VEGF）及其受體表達的影響。

1 資料與方法

1.1 一般資料 選取2012年1月至2016年6月期間本院收治的中晚期食管癌患者160例為研究對象，按入院序號奇偶進行分組，奇數序號者為對照組，偶數序號者為觀察組，每組80例。對照組中男47例，女33例;年齡38～69歲，平均年齡（49.74±9.83）歲;病理分期：Ⅱ期25例，Ⅲ期55例;癌變部位：胸上段17例，胸中段49例，胸下段14例;癌癥類型：鱗癌40例，腺癌28例，腺鱗癌12例。觀察組中男42例，女38例;年齡39～70歲，平均年齡（50.02±9.47）歲;病理分期：Ⅱ期29例，Ⅲ期51例;癌變部位：胸上段15例，胸中段50例，胸下段15例;癌癥類型：鱗癌43例，腺癌23例，腺鱗癌14例。2組一般資料比較，差異無統計學意義（ P >0.05），具有可比性。本研究獲得我院倫理委員會批準。

1.2 診斷標準 符合《食管癌診斷與治療》《中國常見惡性腫瘤診治規范》等西醫診斷依據中相關標準[8-9];符合《中醫病證診斷療效標準》中相關診斷標準[10]，辨證分型為氣陰兩虛型。

1.3 納入標準 符合上述診斷標準，且均經胃鏡及病理組織活檢確診為食管癌者;參照《惡性腫瘤TNM分期》確定TNM臨床分期為中晚期者[11];伴有吞咽困難、泛吐痰涎、腹痛腹瀉及四肢困乏等臨床表現;體能狀態卡氏評分（KPS）>60分者;預計生存期>3個月，無遠處轉移者;自愿加入本研究，并簽署知情同意書等。

1.4 排除標準 血常規、肝腎功能及心電圖指標異常者;重要器官功能存在異常者;對研究所用藥物過敏者等。

1.5 脫落與剔除標準 治療依從性差者;治療中途主動退出者;治療過程中發生嚴重不良反應者。

1.6 治療方法 2組均給予常規化療：化療開始后，d1靜脈滴注45 mg/m2紫杉醇注射液（海口市制藥廠有限公司，國藥準字H20043045）;10 mg/支，d2-4靜脈滴注75～80 mg/m2順鉑（貴州漢方制藥有限公司，國藥準字H20020272），10 mg/支。上述藥物使用前均先溶解于500 mL生理鹽水中;21 d為1個化療周期，連續化療3個周期。對照組在常規化療的基礎上給予三維適形放療：患者取仰臥，上舉抱肘，應用放療體架及熱塑體膜進行固定，行CT掃描，臨床靶區左右、前后各外放1 cm至上下各放2 cm為計劃靶區;對計劃靶區及視野內淋巴結進行照射，放療劑量2.0～2.5 Gy/d，90%等劑量線包繞臨床靶區，1次/d，5次/周，放療至化療結束為止。

觀察組在對照組的基礎上應用消癌平注射液（通化金馬藥業集團股份有限公司，國藥準字Z20025869），2 mL/支，靜脈滴注，60 mL/d，使用前先溶解于100 mL的5%或10%的葡萄糖注射液中，1次/d;沙利度胺片（常州制藥廠有限公司，國藥準 字H32026129），25 mg/片，第1周內100 mg/d，第2周開始逐漸增加至200 mg/d，均于睡前口服，直至放化療結束。2組均隨訪2年。

1.7 觀察指標 1）觀察2組近期療效;分別于治療前后參照《中藥新藥臨床研究指導原則》評估2組主要中醫證候積分[8]，包括吞咽困難、泛吐痰涎、腹痛腹瀉及四肢困乏，依據其嚴重程度分別計為正常（0分）、輕度（2分）、中度（4分）和重度（6分）;比較2組患者1年、2年生存率;2）采集2組患者治療前后晨起空腹靜脈血5 mL，3 000 r/min離心10 min，取上清液，采用酶聯免疫吸附法（ELISA）ELISA檢測血清中巨噬細胞炎性蛋白-3α（MIP-3α）、糖類抗原125（CA125）、癌胚抗原（CEA）、神經元特異性烯醇化酶（NSE）及細胞角質蛋白19片段（CYFRA21-1）水平;3）采用ELISA檢測2組患者血清中VEGF其VEGF受體-1（VEGFR-1）表達;4）統計2組治療及隨訪中不良反應發生情況，包括食欲下降、嘔吐、白細胞下降、放射性食管炎及骨髓抑制等。

1.8 療效判定標準 臨床療效的評估參照實體瘤療效評價標準[12]：病灶消失且持續時間超過4周為完全緩解（CR）;病灶減小≥50%并持續4周以上為部分緩解（PR）;病灶減小25% ～50%且持續時間超過4周為病灶穩定（SD）;病灶增大>25%或出現新病灶為病灶進展（PD）。總緩解率（RR）=（CR例數+PR例數）/總例數×100%。

1.9 統計學方法 采用SPSS 19.0統計軟件分析研究所得數據，計量資料以 （ ±s） 表示，行 t 檢驗;計數資料以率表示，行χ2檢驗;以 P <0.05為差異有統計學意義。

2 結果

2.1 2組臨床療效比較 治療后觀察組RR明顯高于對照組（75.00%比56.25%， P <0.05），觀察組1年生存率顯著高于對照組（96.25%比86.25%， P <0.05），2組2年生存率比較，差異無統計學意義（ P >0.05）。見表1。

2.2 2組中醫證候積分比較 治療后2組吞咽困難、泛吐痰涎、腹痛腹瀉及四肢困乏等主要中醫證候積分均較治療前顯著下降，且觀察組較對照組降低更為顯著，差異有統計學意義（ P <0.05）。見表2。

2.3 2組血清腫瘤標志物比較 治療后2組血清中MIP-3α、CA125、CEA、NSE及CYFRA21-1水平均較治療前下降，差異有統計學意義（ P <0.05），且觀察組較對照組降低顯著，差異有統計學意義（ P <0.05）。見表3。

2.4 2組VEGF及其受體表達比較 治療后2組血清中VEGF及VEGFR-1表達均較治療前下降，差異有統計學意義（ P <0.05），且觀察組較對照組降低顯著，差異有統計學意義（ P <0.05）。見表4。

2.5 2組不良反應發生率比較 治療及隨訪中觀察組嘔吐、白細胞下降、放射性食管炎及骨髓抑制的發生率低于對照組，差異有統計學意義（ P <0.05）。見表5。

3 討論

食管癌目前主要以放化療治療為主，化療殺傷腫瘤細胞效果顯著，放療則可改變腫瘤細胞膜的通透性，對原發病灶、全身隱匿性病灶或微轉移灶的消除效果均較為顯著，進而改善腫瘤組織的供氧、供血，最終增強放化療協同效應[13]。但近年來有學者指出，中晚期食管癌患者應用放化療后正常的血細胞、血小板、中性粒細胞等白細胞也遭到破壞，人體免疫系統隨之紊亂，相關不良反應發生率及腫瘤復發風險升高[14]。沙利度胺作為一種免疫調節劑，可通過阻止VEGF、成纖維細胞因子等血管生成刺激劑的釋放，從而抑制新血管生成，而腫瘤的轉移、侵襲及細胞惡變等病理變化均依賴于新血管的生成，因此該藥物在抗腫瘤的治療中引發廣泛關注[15]。

中醫認為食管癌的發病與飲食起居不節、七情郁結、氣滯血瘀、熱毒過剩有關，發病初期病機多為痰火膠結、阻滯食管、火熱傷陰、胃津虧耗、食管失養;后期病機則為正氣虧虛、脾腎皆虛;患者經放化療治療后的吞咽困難、泛吐痰涎、腹痛腹瀉及四肢困乏等屬于“血虛”“虛勞”范疇。“全力扶正、盡力攻毒”是中醫抗癌的基本原則，其中全力扶正是抗癌的根本，旨在增強機體抗癌能力，進而抑制癌癥病情進展;盡力攻毒旨在消除癌毒損害，恢復機體正氣，即所謂的“毒除正自安”，因此清熱解毒類中藥在癌癥的治療中有較好的應用前景[16]。通關藤味苦性微甘，入胃、肺、膀胱經，為清熱解毒、消炎止痛、止咳平喘之要藥，消癌平注射液由通關藤水提物精制而成，在肺癌、肝癌、食道癌及胃癌的治療中療效顯著[17]。本研究結果顯示，治療后觀察組RR顯著高于對照組，觀察組1年生存率高于對照組;治療后2組吞咽困難、泛吐痰涎、腹痛腹瀉及四肢困乏等主要中醫證候積分均較治療前顯著下降，且觀察組顯著低于對照組;治療及隨訪中觀察組不良反應發生率顯著低于對照組，提示消癌平注射液聯合沙利度胺輔助放化療可更加有效的改善患者臨床癥狀，顯著提升中晚期食管癌治療效果，提高患者1年生存率，同時減少放化療帶來的不良反應。

MIP-3α、CEA、CA125、NSE及CYFRA21-1等腫瘤標志物在多種癌癥的診斷及治療中具有顯著意義，其中MIP-3α可促進腫瘤細胞的生長，并增強其侵襲作用;CEA、CA125、NSE及CYFRA21-1等是較為常見的腫瘤標志物，其血清含量的升高往往標志著患者病情進展;VEGF在促血管生成因子類物質中的作用是決定性的，絕大多數惡性腫瘤患者隨著病情惡化都表現為VEGF異常高表達;VEGFR-1作為VEGF的經典受體，共同參與生理性和病理性血管的形成，該物質被激活后可以明顯增強腫瘤細胞的侵襲轉移能力[18]。研究表明，消癌平注射液可抑制Ec-9706食管癌細胞增殖，并誘導其凋亡，因此具有較強的抗癌療效[19-20];此外，消癌平注射液可阻止癌細胞中P-糖蛋白表達，癌細胞耐藥性隨之下降，因此化療藥物效果相對增強。本研究結果中，治療后2組血清中MIP-3α、CA125、CEA、NSE、CYFRA21-1及VEGF及VEGFR-1水平均較治療前顯著下降，且觀察組降低程度更為明顯，上述結果表明消癌平注射液聯合沙利度胺輔助放化療在中晚期食管癌的治療中可顯著抑制腫瘤標志物水平，下調VEGF及VEGFR-1表達，提升患者臨床療效。

綜上所述，消癌平注射液聯合沙利度胺輔助放化療在中晚期食管癌的治療中效果顯著，改善患者 癥狀的同時增效減毒，同時調控腫瘤標志物、VEGF及VEGFR-1表達，最終提升患者生存率;但由于本研究樣本選擇較為局限，因此仍需進一步擴大研究規模以確定其療效及安全性。

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