美國藥品嘗試權立法的歷史沿革及思考

薛曉 王岳

摘 要 目的：為我國未注冊藥品的使用管理提供參考。方法：對美國藥品嘗試權立法過程進行歷史回顧及評價，并對比藥品嘗試權與以往拓展性同情用藥制度的區別和聯系。結果與結論：目前，美國已有41個州完成了藥品嘗試權立法;2018年，美國國會通過了藥品嘗試權聯邦立法。藥品嘗試權是從拓展性同情用藥的基礎上發展而來的，兩者都是致力于在臨床試驗之外建立一條新的路徑便于終末期患者獲得研究性藥品，因此兩者在相關法案上有著明顯的相似性。然而，藥品嘗試權致力于要求將醫療決定權歸還患者和醫師，并致力于排除美國FDA的監管;而在拓展性同情用藥中，美國FDA則致力于“在患者最大限度的得益與最小限度的受損之間做好平衡”。兩者在監管、患者標準、持續時間、責任分配、知情同意等方面均有明顯不同。藥品嘗試權的推行給處于終末期的患者帶來了希望，但并沒有帶給他們更多的生存機會;而正確引導群眾理性的作出選擇尤為關鍵。

關鍵詞 美國;藥品嘗試權;拓展性同情用藥制度;歷史沿革

ABSTRACT? ?OBJECTIVE： To provide a reference for the use and management of unregistered drugs in China. METHODS： A historical review and evaluation was conducted for the legislative process of drug trial rights in the United States， and the differences and links between the drug trial rights and the previous extended sympathetic drug system were compared. RESULTS & CONCLUSIONS： At present， 41 states in the United States have completed the drug right to try law legislation. In 2018， the US Congress passed the federal legislation on drug right to try law. The right to drug right to try law has evolved from the development of sympathetic drugs， both of which are dedicated to establishing a new path beyond clinical trials to facilitate end-stage patients access to research drugs， so both have obvious similarity. However， the drug right to try law is committed to requiring medical decisions to be returned to patients and doctors， and to the exclusion of the US Food and Drug Administration. In the case of extended sympathetic drug system， the US Food and Drug Administration is committed to “balancing the maximum benefit with the minimum damage”. The two are significantly different in terms of supervision， patient criteria， duration， responsibility distribution， and informed consent. The implementation of the right to drug right to try law has brought hope to patients in the end stage， but it has not given them more opportunities for survival; and it is especially important to correctly guide the masses to make choices rationally.

KEYWORDS? ?United States; Drug right to try law; Extended sympathetic drug system; Historical review

近年來，惡性腫瘤患者越來越多，對于許多終末期患者而言，在現有治療方案無法取得理想效果時，患者特別希望能提前獲得并使用研究性藥品（指尚未獲得上市批準的藥品，下同），以抓住最后有可能的生存機會，因此未注冊藥物的使用受到人們越來越多的關注。早在20世紀80年代，美國FDA就開始關注未注冊藥物的使用問題。現如今，美國未注冊藥物的使用管理已較為完善，其內涵包括“拓展性同情用藥”和“藥品嘗試權”。其中，拓展性同情用藥是指當患者患有嚴重疾病或危及生命的疾病時，美國FDA允許其通過“擴大訪問計劃”在臨床試驗之外使用研究性醫療產品;而藥品嘗試權則是指在被美國FDA和醫學倫理委員會拒絕后，應當允許患者繞過上述機構的審查來使用研究性藥品[1]。我國目前尚未有藥品嘗試權的相關法律法規出臺。本文旨在梳理藥品嘗試權在美國的歷史沿革及存在的爭議，以期為我國未注冊藥品的使用管理提供參考。

1 美國藥品嘗試權的立法背景

1.1 新藥審批流程嚴格帶來的困境

根據美國FDA的現有規定，研究性藥品平均要歷時7～8年才能完成全部的流程，最終獲得上市許可。然而許多終末期患者都希望能提前使用研究性藥品，盡管醫學界及倫理學家普遍認為獲得研究性治療的最佳方法是參與到臨床試驗中，然而參與人數非常少，據估計只有不到5%的成年惡性腫瘤患者有條件入組[1]。即便美國FDA制定了一系列措施來擴大臨床試驗準入資格，以降低準入門檻，便于更多的患者獲得參加臨床試驗的機會，情況也并無太大改善。更有甚者，部分患者并不愿意參與臨床試驗，因為會有50%的概率被分配到對照組[2]，而一旦進入對照組的患者將意味著徹底喪失使用新藥的機會。

1.2 美國拓展性同情用藥制度的歷史沿革

人們普遍認為，終末期患者獲得研究性藥品可能得到的收益通常要大過他們可能面臨的風險，如：藥品副作用、加速死亡的可能性等。為了使這些有特殊需要的群體可以提前獲得研究性藥品，早在1987年，美國FDA就建立了較為正式的監管途徑，允許重癥或晚期患者在臨床試驗之外獲得研究性藥品[3]。2009年8月，美國FDA修訂了以往的法規，進一步明確了拓展性同情用藥的流程，增加了“中等規模申請”（指人數為2～999的申請）的途徑[4]。2016年6月，美國FDA正式出臺了3部有關拓展性同情用藥的指南，分別是《以治療為目的的試驗用藥品同情使用相關問題解答指南》（Expanded Access to Investigational Drugs for Treatment Use：Questions and Answers Guidance for Industry）、《單個患者拓展使用申請》（Individual Patient Expanded Access Applications）和《有關試驗用藥品收費的相關問題指南》（Charging for Investigational Drugs under an IND：Questions and Answers）。這3部法律文件進一步規范了拓展性同情用藥的相關細節。2016年12月，美國通過了《21世紀治愈法案》（21st Century Cures Act），修訂了美國《聯邦食品、藥品和化妝品法》（The Federal Food，Drug and Cosmetic Act），新增第561A條“研究性藥品的拓展使用要求”條款。至此，美國基本建立起比較完善的拓展性同情用藥制度[5]。

1.3 藥品嘗試權萌芽

拓展性同情用藥制度被描述為終末期患者“最后的保護網”，然而由于過程繁瑣，這項制度一直被社會各界所詬病。由于研究性藥品的療效和副作用均未最終確定，該制度確立之初，美國FDA便一直在“使患者盡可能便利地獲得研究性藥品”和“使患者盡可能免于無法預知的風險”之間尋找平衡。根據美國FDA的規定，這一流程需要在美國FDA及機構審查委員會（Institutional Review Board，IRB）的雙重許可及監管下進行，這使得這一過程耗時耗力[6]。為了簡化申請流程，2015年2月，美國FDA發布了《關于簡化拓展性同情用藥申請表格的指南（草案）》，新表格編號“3926”。與原表格“1571”相比，新表格簡化了許多項目，僅要求申請單個患者拓展性同情用藥的患者提供個人信息。據美國FDA估計，一名醫師僅需花費45分鐘便可完成新草案所涉及的信息填報。與此同時，美國FDA還改進了拓展性同情用藥申請的官方網頁，對信息呈現的方式進行了改進[7]。在2017年，美國FDA又作出了新的規定：針對個人的申請，由機構審查委員會一人審查通過即可（之前需要通過小組全體審查）[8]。

盡管近年來美國FDA不斷調整政策以簡化流程（尤其側重簡化緊急申請流程），然而對于大眾而言，這些似乎遠遠不夠。人們希望可以更快、更便捷地得到研究性藥品，并將其視為公民的一項基本權利——“公民有用盡一切辦法挽救自我生命的權利”[9]。

電影《達拉斯買家俱樂部》風靡美國后，這一問題開始成為社會輿論關注的焦點，許多有類似經歷的患者在網站上分享自己的故事（https：//goldwaterinstitute.org/about/retrieved）。在這樣的社會輿論背景下，呼吁藥品嘗試權立法的運動開始興起。藥品嘗試權基于一種固有的自由主義理念，在藥品嘗試權法案的背后，存在這樣一種哲學觀點：應當消除政府對于終末期個體選擇使用研究性藥品的監管及約束[10]。

2 美國藥品嘗試權立法的歷史沿革

2.1 藥品嘗試權立法的發起者——戈德沃特研究所（Goldwater Institute）

戈德沃特研究所成立于1988年，是一個位于亞利桑那州的保守派和自由主義公共政策研究機構，其將自己的使命描述為“捍衛憲法所賦予的美國所有50個州的公民自由”[11]。2014年，戈德沃特研究所起草了一項立法提案，該法案將賦予公民一項權利——當他們已經用盡了現有的治療手段而無法獲得理想效果，同時也不符合參加臨床試驗的標準或者因為種種原因無法參加臨床試驗時，他們有權利僅僅在醫師認可的情況下使用研究性藥品。這些研究性藥品指的是已經獲得了美國FDAⅠ期臨床試驗的通過許可，正處于進一步的臨床試驗階段，但尚未獲得上市許可的藥品[12]。這項法案被稱之為藥品嘗試權（“Right-to-try”）。戈德沃特研究所的國家政策顧問Altman K認為，應當通過藥品嘗試權的立法，將醫療決定的控制權“歸還醫師”（“Back to a local level”）[12]。

戈德沃特研究所的國家政策顧問認為，雖然美國FDA通過立法的形式確立了拓展性同情用藥這一特殊用藥途徑，且每年批準的拓展性同情用藥申請占總申請數的95%，但患者卻并不是那么“容易”得到研究性藥品。首先，負責拓展性同情用藥審查的部門人手不足，很多司法轄區甚至沒有審查部門;其次，除了個別地區，醫療保險通常不會負擔患者研究性藥品的費用;而且，沒有任何法案可以要求制藥公司必須提供藥品，醫師也會因此增加很多的工作量及責任。支持者甚至聲稱：美國FDA才是患者獲得拓展性同情用藥的最大阻力和障礙。因為根據美國FDA的規定，這一申請流程耗時耗力且異常繁瑣，僅醫師向美國FDA提交申請這一流程，就要花費醫師平均100個小時的時間。當醫師向美國FDA提交申請后，藥品生產企業還要提供大量冗長的文件。接下來，美國FDA要用1個月的時間來審查這些文件，決定是批準還是拒絕。甚至，如果這1個月中出現了任何問題，1個月的審查期將重新計算。除了美國FDA的審查外，機構審查委員會也需要獨立作出審查以確定患者是否可以使用這種藥品，審查時間大約也為1個月。然而，有很多患者的生存時間可能還不足1個月。在美國，每年僅有不到2 000名患者最終可以獲得“擴展性同情用藥”的批準，而在法國，據2014年的統計數據顯示，有超過12 000名患者得到臨時授權治療（Authorisations for use）[11]。

藥品嘗試權立法的呼吁者稱：公民應當享有獲得救助的權利。當一個人身患重疾，處于生死關頭時，政府不應該要求其必須通過一系列復雜的流程來獲得“可以得到救治”的申請。雖然美國FDA也曾嘗試過簡化部分程序，但遠遠不夠。2014年5月，美國科羅拉多州成為第一個通過藥品嘗試權立法的州[13]。

2.2 推動藥品嘗試權立法的力量

2.2.1 戈德沃特研究所的貢獻 2014年10月，戈德沃特研究所在其官方網站上發布了一篇文章《藥品嘗試權》。其在文中稱：每個人都應享有嘗試的權利，嘗試拯救自己的生命是公民的基本權利，法律應當予以保護;各州應頒布藥品嘗試權法案，允許終末期患者獲得已完成基本安全測試的研究性藥品，并大大減少文書申報工作、縮短等待時間和避免官僚作風，最重要的是，這可以挽救生命[12]。

2.2.2 “民間”力量的支持 戈德沃特研究所的呼吁很快得到了患者群體和家屬的支持，還包括一些患者支援會和民間組織等，如“我的立即嘗試權（My right to try now）”，該組織是作為紐敦體育俱樂部（Newtown Athletic Club）同心基金協會（Have a Heart Foundation）的分支而建立的，代表美國所有絕癥患者的利益，為藥品嘗試權在各州和聯邦的立法進行宣傳[13]。

3 藥品嘗試權的州立法及聯邦立法現狀

3.1 藥品嘗試權的州立法現狀

在2014年5月科羅拉多州首次完成嘗試權的州立法之后，亞利桑那州、路易斯安那州、密歇根州和密蘇里州也于2014年底分別完成了藥品嘗試權的立法。目前，美國已經有41個州完成了嘗試權的州立法[14]。

2017年5月4日，Salmon R向眾議院提交了“H.R.2368-Right to Try Act”議案。這項議案要求，對于州法案授權的研究性藥品和生物制劑，為醫治終末期患者而作出的生產、供應、處方、分發等行為，聯邦政府不得加以限制[15]。根據這項議案，接受上述藥品的患者必須有醫師出具的證明——證明已經窮盡了當前一切已獲批準的治療手段，并且不接受研究性藥品治療所面臨的風險要遠遠高出接受研究性藥品治療面臨的風險。醫師必須要向患者解釋清楚藥品正處在臨床試驗階段，并確保患者或其法定代理人理解“研究性藥品”的含義。藥品生產企業、藥品經營企業、經銷商、醫師、藥師等分發藥品者，藥品持有者或這種藥品的使用者對治療不承擔任何責任。聯邦政府不得通過審查治療結果從而對該藥品的制造、分發、處方、配藥等作出對該藥品不利的干預[15]。而治療藥品必須符合以下條件：（1）成功完成第1階段（初始，小規模）臨床試驗;（2）目前正在美國FDA批準的臨床試驗中接受審查;（3）尚未經美國FDA批準、許可或銷售[16]。

3.2 藥品嘗試權的聯邦立法現狀

2017年1月，威斯康星州共和黨人Johnson R在參議院提出了一項聯邦審議權法案;2017年8月3日，該法案通過了參議院的審核;2018年5月22日，該法案未經修正通過了眾議院審核。該法案修訂了《聯邦食品、藥品和化妝品法》，以免除該法案和其他法律規定的要求和限制。2018年5月22日，美國修訂了《聯邦食品、藥品和化妝品法》，向已經用盡已批準的治療方案但無法取得滿意效果且無法參加臨床試驗的終末期患者提供某些未經批準的研究性藥品;符合條件的研究性藥品的生產企業或贊助商必須每年向美國FDA報告使用這些藥品的情況;美國FDA應在其網站上發布此類藥品使用的年度總結報告。該法案又被稱為“2017年嘗試權法案”，法案的內容記錄在《聯邦食品、藥品和化妝品法》第五章第561A節（21 U.S.C. 360bbb-0）之后，成為第561B節。

根據法案的規定，“合格的申請者”需滿足以下要求：（1）被診斷患有危及生命的疾病或處于類似狀況;（2）已用盡經批準的治療方案且無法參加臨床試驗;（3）簽署使用研究性藥品的知情同意書并呈交醫師[參見21 CFR §312.81. S.204，§2（a）]。

合格的研究性藥品需滿足以下要求：（1）已經完成了Ⅰ期臨床試驗，安全性得到校驗;（2）根據《聯邦食品、藥品和化妝品法》第505條或《公共衛生服務法》（Public Health Services Act）第351條未經批準或許可使用的藥品;（3）正在根據《聯邦食品、藥品和化妝品法》或《公共衛生服務法》提交新藥申請或生物制劑許可申請;或正處在臨床試驗階段，為獲得上市審批收集可以證明其安全性及有效性的數據，且藥品處于積極研發階段，制藥企業并未面臨停產[參見21 CFR §312.81. S.204，§2（b）]。

同時，該法案還設定了免責條款：（1）對于向符合該法案標準的患者提供符合標準的研究性藥品的行為，研發者或制藥企業不承擔任何責任，處方者、分發者（例如藥劑師）或其他個人實體（研發者或制造商以外的）也不承擔任何責任，除非相關行為構成適用的州法律規定的重大過失或故意侵權行為;（2）對任何贊助商、制造商、處方者、分發者或其他個體實體，均可根據法案決定不提供符合條件的研究性藥品，但不承擔任何責任[參見21 CFR §312.81. S.204，§2（b）]。

參議院的意見指出，可以在《聯邦食品、藥品和化妝品法》第五章中增加561B節的內容，以便制定國家標準和規則，向患有絕癥的患者提供研究性藥品，但561B節并不增設新的權利或修改現有的權利，也并沒有增加新的任務、指令或者規定，只是在有限的情況下，擴大患者的個人自由。561B節內容與美國FDA現有的拓展性同情用藥政策相一致，并作為替代途徑。藥品嘗試權的設立，不會也不能在沒有有效治療的前提下“創造”出一種有效治療手段。在適用該法案時，必須意識到，法案中“合格的患者”指的是那些死亡風險最高的患者所組成的群體。

4 關于藥品嘗試權的討論

4.1 藥品嘗試權與拓展性同情用藥的異同

藥品嘗試權是從拓展性同情用藥的基礎上發展而來，兩者都是致力于在臨床試驗之外建立一條新的路徑以便于終末期患者獲得研究性藥品。因此，兩者在相關法案上有著明顯的相似性。然而，藥品嘗試權致力于要求將醫療決定權歸還患者和醫師，并致力于排除美國FDA的監管;而在拓展性同情用藥中，美國FDA則致力于“在患者最大限度的得益與最小限度的受損之間做好平衡”。由此可見，兩者在監管上存在很大區別，詳見表1。

4.2 關于藥品嘗試權的爭論

對于藥品嘗試權而言，學術派觀點與“民間”觀點呈現出極大的分歧甚至對立。“民間”的聲音多是贊同藥品嘗試權的立法，而學術派普遍傾向于反對藥品嘗試權的立法[17]。

支持者的觀點主要包括如下幾方面：首先，藥品嘗試權以新自由主義框架為基礎，患者的生命權不需要政府來許可，因此他們有權利選擇使用可能延長自己生命的藥品，而不應當受到政府及監管機構（如美國FDA）的限制。藥品嘗試權的設立，去除了這些障礙。支持者認為，已經通過了Ⅰ期臨床試驗的藥品，安全性已經有了一定程度的保證，這就有足夠理由讓絕癥患者做一次嘗試，而美國FDA檢測藥品有效性的種種要求對于余日無多的絕癥患者而言，是毫無必要的，尤其是他們已經窮盡了可能的治療手段。對于絕癥患者而言，得不到治療，短時間內死亡是必然的結局，他們還有什么不可失去的？其次，支持者認為，藥品嘗試權的推行并不會損害制藥企業的利益。據統計，僅有5%的惡性腫瘤患者可以入組臨床試驗[1]，且有一大部分重癥患者達不到入組標準，藥品嘗試權的推行，不會影響到入組臨床試驗的人數。最后，通過藥品嘗試權的推行，更多的患者得到了藥品，這將提供給制藥企業大量的數據，醫師和科研人員也將得到更多關于藥品有效性和安全性的信息，這對于新藥研發過程而言是有益的。

而質疑者認為，首先，藥品嘗試權對于新藥的使用風險考慮不周（每年有大量的藥物申請上市，然而最終只有少部分可以獲得上市批準）。其次，藥品嘗試權對于個人利益和社會利益的平衡考慮不周。質疑者認為，支持者聲稱該法案將使絕癥患者盡快地獲得研究性藥品，但這種權利只能流于形式。雖然嘗試權規避了美國FDA對絕癥患者使用研究性藥品的監管，卻并未給制藥公司設立義務，患者能否獲得藥品的決定權取決于制藥公司的決定，然而很多時候，這些公司并不樂意提供藥品[18]。即使制藥公司同意提供藥品，其也可以自行決定收費標準，而醫療保險并不會負擔這部分費用。除了猶他州建立了一個私人基金會來解決這一問題，德克薩斯州藥品嘗試權法律要求制藥公司免費提供研究性藥品，其他地區的患者并沒有基金可以用于支持他們使用研究性藥品[19]。最后，藥品嘗試權錯誤地低估了使用研究性藥品的風險。很多通過了Ⅰ期臨床試驗的藥品最終被淘汰而沒有獲得批準，是因為其在后續的試驗中暴露出了很嚴重的副作用。2014年的一項研究表明，大約僅有十分之一的藥品能夠順利上市[20]。同時，藥品嘗試權雖然規定了醫師要盡到告知義務，患者需要簽署知情同意書，可對于僅僅通過Ⅰ期臨床試驗的藥品而言，可供參考的數據十分有限，這樣的知情同意書是否會流于形式？而且，面對絕癥患者，不論是醫師還是患者家屬，都傾向于對可能發生的副作用輕描淡寫而夸大藥品可能帶來的益處，這會給患者帶來錯誤的希望，使他們在選擇治療方案時，反而會錯過一些對自己真正有利的選擇，比如姑息治療和臨終關懷。姑息治療側重于改善患者的生活質量，同時也兼顧治療，例如美國臨床腫瘤學會就建議盡早開始姑息治療;而輿論對于藥品嘗試權的關注大大降低了姑息治療在群眾中的普及，甚至很多人認為姑息治療就是放棄治療，這從整個社會福祉的角度來看，是極為不利的[21]。

通過以上分析可以看出，藥品嘗試權法案在諸多方面均存在較大爭議。筆者認為，藥品嘗試權的推行給處于終末期的患者帶來了希望，但并沒有帶給他們更多的生存機會;而正確引導群眾理性的作出選擇尤為關鍵。

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（收稿日期：2019-07-06 修回日期：2019-08-14）

（編輯：孫 冰）