淺談KIR基因與相關(guān)疾病強(qiáng)脊炎的研究

郭楠

摘要：KIR（The killer cell immunoglobulin-like receptor），殺傷細(xì)胞免疫球蛋白樣受體。KIR基因長(zhǎng)度從4到16Kb不等，包含有4到9個(gè)外顯子。HLA（human leukocyte antigen，人類白細(xì)胞抗原）復(fù)合體位于人第6號(hào)染色體的短臂上。脊炎是不是遺傳病還沒(méi)有定論，但是90%強(qiáng)脊炎患者是有遺傳因素的。研究表明強(qiáng)脊炎與HLA-B27 的關(guān)系及為密切，強(qiáng)脊炎的發(fā)病與HLA-B27有直接關(guān)系，即強(qiáng)脊炎與人類白細(xì)胞抗原相關(guān)性最強(qiáng)

關(guān)鍵字：KIR，免疫球蛋白樣受體，強(qiáng)脊炎，相關(guān)性最強(qiáng)

KIR基因家族目前已知由15個(gè)基因和2個(gè)假基因組成。它們位于第19號(hào)染色體上的LRC（Leukocyte Receptor Complex）區(qū)域中，長(zhǎng)度100-200Kb。LRC長(zhǎng)度約1Mb，是一個(gè)快速進(jìn)化的免疫相關(guān)基因的基因簇，這些基因編碼一些含胞外免疫球蛋白樣結(jié)構(gòu)域的分子，如SIGLEC，liLR，LAIR，NCR1等等。

1 KIR基因的特點(diǎn)

KIR基因長(zhǎng)度從4到16Kb不等，包含有4到9個(gè)外顯子。根據(jù)基因結(jié)構(gòu)，可以分為三組：1）KIR2D基因，編碼含有D1，D2兩個(gè)胞外結(jié)構(gòu)域的蛋白;2）結(jié)構(gòu)上變異的KIR2D基因，編碼含D0，D2兩個(gè)胞外結(jié)構(gòu)域的蛋白;3）KIR3D基因，編碼含D0，D1，D2三個(gè)胞外結(jié)構(gòu)域的蛋白。

一型KIR2D基因，包括KIR2DL1-3，KIR2DS1-5，以及假基因KIR2DP1，由8個(gè)外顯子和一個(gè)無(wú)功能的外顯子3組成，這個(gè)無(wú)功能的外顯子在一型KIR2D基因中是沒(méi)有活性的，可能是由于位于內(nèi)含子2和外顯子3接合處的一個(gè)核苷酸突變導(dǎo)致的。它的核酸序列與KIR3D的外顯子3保持了高度的一致性，并有一個(gè)典型的三聯(lián)堿基的缺失。與其他的KIR不同，KIR2DL1和KIR2DL2在外顯子7中有一個(gè)共同的缺失，導(dǎo)致外顯子7變短。同樣，KIR2DL1-3跟KIR2DS1-5的唯一不同處在于他們編碼胞內(nèi)域的外顯子9的長(zhǎng)度。假基因KIR2DP1與KIR2DL1-3的不同處在外顯子4變短，因?yàn)閱蝹€(gè)堿基對(duì)的缺失。

二型KIR2D包括KIR2DL4和KIR2DL5。不同與KIR3D和一型KIR2D，二型KIR2D并沒(méi)有外顯子4，但有一個(gè)有功能的可以被翻譯的外顯子3，，而一型KIR2D的外顯子3是不能被翻譯的。其中，KIR2DL4在外顯子1的長(zhǎng)度上與KIR2DL5以及其他KIR有很大的不同。KIR2DL4中，外顯子1要多出6個(gè)核苷酸，導(dǎo)致了與其他KIR基因不同的初始密碼子。這個(gè)初始密碼子要比第二個(gè)初始密碼子（對(duì)應(yīng)與其他KIR基因的初始密碼子）更加適合"Kozak transcription initiation consensus sequence"。

2 KIR與疾病關(guān)系

2.1 不同疾病中KIR分布不一

2007年P(guān)aladino N在研究丙型肝炎病毒清除的美洲人群中KIR分子出現(xiàn)頻率時(shí)發(fā)現(xiàn)，在HCV被清除的人群中，其KIR2DL2編碼基因的出現(xiàn)頻率明顯要低與未被清除的人群KIR與疾病

2.2 KIR分布對(duì)治療效果有一定影響

2010年J. R. Vidal-Castineira在研究歐洲人群中不同的KIR及相應(yīng)的HLA分子對(duì)聯(lián)合治療（聚乙二醇alpha干擾素+利巴韋林）丙肝患者的應(yīng)答地影響中發(fā)現(xiàn)，其186例丙肝感染者中77例患者治療六個(gè)月后HCV RNA仍能檢測(cè)到，而清除病毒的有 109例患者，對(duì)研究對(duì)象KIR基因進(jìn)行分類后發(fā)現(xiàn)，在治療效果差的患者中KIR2DL2等位基因明顯增多。

2.3 不同種群KIR-HLA型別不同，

發(fā)病率不同 Multiple sclerosis（MS）多發(fā)性硬化癥 KIR3DL1 - HLA-Bw4 的存在可減少發(fā)病風(fēng)險(xiǎn)，具有不同KIR-HLA的組合，NK細(xì)胞的功能變化不同的KIR基因產(chǎn)物活化后傳遞的信號(hào)的性質(zhì)、 強(qiáng)度會(huì)有不同，表現(xiàn)出的NK細(xì)胞功能就有不同。

3? HLA與疾病關(guān)系研究

HLA（human leukocyte antigen，人類白細(xì)胞抗原）復(fù)合體位于人第6號(hào)染色體的短臂上。該區(qū)DNA片段長(zhǎng)度約3600kb，占人體整個(gè)基因組的1/3000。HLA是目前所知人體最復(fù)雜的多態(tài)系統(tǒng)，在免疫應(yīng)答與免疫調(diào)節(jié)中起到關(guān)鍵作用，故各種因素對(duì)HLA分子表達(dá)的調(diào)控可能是體內(nèi)免疫調(diào)節(jié)網(wǎng)絡(luò)的重要組成部分。迄今已發(fā)現(xiàn)60余種疾病與HLA有關(guān)聯(lián)，這些多屬于病因或發(fā)病機(jī)制未知、與免疫異常有關(guān)，或有家族傾向及環(huán)境誘發(fā)因素的疾病。

強(qiáng)脊炎的家族遺傳性早已受到醫(yī)學(xué)界的重視，1964年Kell-gren在對(duì)強(qiáng)脊炎家族的普查時(shí)發(fā)現(xiàn)，該病患者家屬中的平均患病率為4%，而全國(guó)人口平均患病率僅為0.1%，兩者之間發(fā)病率竟相差40倍，說(shuō)明家族遺傳性確與強(qiáng)脊炎的發(fā)病有關(guān)。Brewerton 等1973年在強(qiáng)脊炎病人的組織分型中獲得明顯基因因素的證據(jù)，他們?cè)?5例典型病人中，發(fā)現(xiàn)72例HLA-B27陽(yáng)性，占96%，在其60名一級(jí)親屬中31名（占51%）中HLA-B27為陽(yáng)性，而在75名對(duì)照組中，HLA-B27僅3例陽(yáng)性，占4%，說(shuō)明HLA-B27陽(yáng)性者與強(qiáng)脊炎發(fā)病關(guān)系密切。由于HLA系統(tǒng)與血型抗原一樣，是由遺傳決定的，因此遺傳是強(qiáng)脊炎發(fā)病的重要原因之一。

4結(jié)束語(yǔ)：

在HLA-B27陽(yáng)性人群中，該病的發(fā)病率大約占20%，其余80%不患此病，說(shuō)明除遺傳因素外尚存在其他致病因素。現(xiàn)代醫(yī)學(xué)已經(jīng)在基因方面的研究取得突飛猛進(jìn)的發(fā)展，相信在不久的將來(lái)我們一定可以治愈該類疾病。

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