淺談KIR基因與相關疾病強脊炎的研究

郭楠

摘要：KIR（The killer cell immunoglobulin-like receptor），殺傷細胞免疫球蛋白樣受體。KIR基因長度從4到16Kb不等，包含有4到9個外顯子。HLA（human leukocyte antigen，人類白細胞抗原）復合體位于人第6號染色體的短臂上。脊炎是不是遺傳病還沒有定論，但是90%強脊炎患者是有遺傳因素的。研究表明強脊炎與HLA-B27 的關系及為密切，強脊炎的發病與HLA-B27有直接關系，即強脊炎與人類白細胞抗原相關性最強

關鍵字：KIR，免疫球蛋白樣受體，強脊炎，相關性最強

KIR基因家族目前已知由15個基因和2個假基因組成。它們位于第19號染色體上的LRC（Leukocyte Receptor Complex）區域中，長度100-200Kb。LRC長度約1Mb，是一個快速進化的免疫相關基因的基因簇，這些基因編碼一些含胞外免疫球蛋白樣結構域的分子，如SIGLEC，liLR，LAIR，NCR1等等。

1 KIR基因的特點

KIR基因長度從4到16Kb不等，包含有4到9個外顯子。根據基因結構，可以分為三組：1）KIR2D基因，編碼含有D1，D2兩個胞外結構域的蛋白;2）結構上變異的KIR2D基因，編碼含D0，D2兩個胞外結構域的蛋白;3）KIR3D基因，編碼含D0，D1，D2三個胞外結構域的蛋白。

一型KIR2D基因，包括KIR2DL1-3，KIR2DS1-5，以及假基因KIR2DP1，由8個外顯子和一個無功能的外顯子3組成，這個無功能的外顯子在一型KIR2D基因中是沒有活性的，可能是由于位于內含子2和外顯子3接合處的一個核苷酸突變導致的。它的核酸序列與KIR3D的外顯子3保持了高度的一致性，并有一個典型的三聯堿基的缺失。與其他的KIR不同，KIR2DL1和KIR2DL2在外顯子7中有一個共同的缺失，導致外顯子7變短。同樣，KIR2DL1-3跟KIR2DS1-5的唯一不同處在于他們編碼胞內域的外顯子9的長度。假基因KIR2DP1與KIR2DL1-3的不同處在外顯子4變短，因為單個堿基對的缺失。

二型KIR2D包括KIR2DL4和KIR2DL5。不同與KIR3D和一型KIR2D，二型KIR2D并沒有外顯子4，但有一個有功能的可以被翻譯的外顯子3，，而一型KIR2D的外顯子3是不能被翻譯的。其中，KIR2DL4在外顯子1的長度上與KIR2DL5以及其他KIR有很大的不同。KIR2DL4中，外顯子1要多出6個核苷酸，導致了與其他KIR基因不同的初始密碼子。這個初始密碼子要比第二個初始密碼子（對應與其他KIR基因的初始密碼子）更加適合"Kozak transcription initiation consensus sequence"。

2 KIR與疾病關系

2.1 不同疾病中KIR分布不一

2007年Paladino N在研究丙型肝炎病毒清除的美洲人群中KIR分子出現頻率時發現，在HCV被清除的人群中，其KIR2DL2編碼基因的出現頻率明顯要低與未被清除的人群KIR與疾病

2.2 KIR分布對治療效果有一定影響

2010年J. R. Vidal-Castineira在研究歐洲人群中不同的KIR及相應的HLA分子對聯合治療（聚乙二醇alpha干擾素+利巴韋林）丙肝患者的應答地影響中發現，其186例丙肝感染者中77例患者治療六個月后HCV RNA仍能檢測到，而清除病毒的有 109例患者，對研究對象KIR基因進行分類后發現，在治療效果差的患者中KIR2DL2等位基因明顯增多。

2.3 不同種群KIR-HLA型別不同，

發病率不同 Multiple sclerosis（MS）多發性硬化癥 KIR3DL1 - HLA-Bw4 的存在可減少發病風險，具有不同KIR-HLA的組合，NK細胞的功能變化不同的KIR基因產物活化后傳遞的信號的性質、 強度會有不同，表現出的NK細胞功能就有不同。

3? HLA與疾病關系研究

HLA（human leukocyte antigen，人類白細胞抗原）復合體位于人第6號染色體的短臂上。該區DNA片段長度約3600kb，占人體整個基因組的1/3000。HLA是目前所知人體最復雜的多態系統，在免疫應答與免疫調節中起到關鍵作用，故各種因素對HLA分子表達的調控可能是體內免疫調節網絡的重要組成部分。迄今已發現60余種疾病與HLA有關聯，這些多屬于病因或發病機制未知、與免疫異常有關，或有家族傾向及環境誘發因素的疾病。

強脊炎的家族遺傳性早已受到醫學界的重視，1964年Kell-gren在對強脊炎家族的普查時發現，該病患者家屬中的平均患病率為4%，而全國人口平均患病率僅為0.1%，兩者之間發病率竟相差40倍，說明家族遺傳性確與強脊炎的發病有關。Brewerton 等1973年在強脊炎病人的組織分型中獲得明顯基因因素的證據，他們在75例典型病人中，發現72例HLA-B27陽性，占96%，在其60名一級親屬中31名（占51%）中HLA-B27為陽性，而在75名對照組中，HLA-B27僅3例陽性，占4%，說明HLA-B27陽性者與強脊炎發病關系密切。由于HLA系統與血型抗原一樣，是由遺傳決定的，因此遺傳是強脊炎發病的重要原因之一。

4結束語：

在HLA-B27陽性人群中，該病的發病率大約占20%，其余80%不患此病，說明除遺傳因素外尚存在其他致病因素。現代醫學已經在基因方面的研究取得突飛猛進的發展，相信在不久的將來我們一定可以治愈該類疾病。

參考文獻：

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