半夏瀉心湯加味聯合非布司他治療高尿酸血癥的臨床觀察

鄧玉秀 趙恒俠 莊偉坤 李惠林 張學文

〔摘要〕 目的 觀察半夏瀉心湯加味聯合非布司他對高尿酸血癥的臨床療效。方法 將60例高尿酸血癥患者隨機分為觀察組和對照組，各30例，對照組予非布司他治療，觀察組在對照組的基礎上予中藥湯劑半夏瀉心湯加味治療，持續治療8周。觀察兩組患者治療前后的中醫證候積分、體質量指數（BMI）、血尿酸（UA）、血肌酐（Scr）、估算腎小球濾過率（eGFR）、甘油三酯（TG）、總膽固醇（TC）、白介素-1β（IL-1β）、腫瘤壞死因子-α（TNF-α）、可溶性細胞間黏附因子-1（sICAM-1）、門冬氨酸鳥氨酸蛋白酶-1（Caspase-1）的變化情況及不良反應情況。結果 觀察組的總有效率為96.67%，對照組為86.67%，觀察組的總有效率高于對照組（P<0.05）;治療后，兩組患者的中醫證候積分評分均較治療前下降（P<0.05），且觀察組優于對照組（P<0.05）;觀察組患者的BMI、Scr、TG、TC均較治療前降低，eGFR較治療前升高（P<0.05），對照組患者的BMI、Scr均較治療前降低（P<0.05），且觀察組Scr、eGFR、TG、TC較對照組改善（P<0.05）;治療后，兩組患者IL-1β、TNF-α、sICAM-1、Caspase-1均較治療前下降（P<0.05），且觀察組優于對照組（P<0.05）。結論 半夏瀉心湯加味聯合非布司他治療高尿酸血癥具有良好的臨床療效，在降低尿酸、血脂，減輕機體炎癥水平，改善患者腎功能及臨床癥狀方面優于單用非布司他，且無嚴重不良反應，值得臨床推廣。

〔關鍵詞〕 高尿酸血癥;半夏瀉心湯;非布司他;炎癥

〔中圖分類號〕R589.7 ? ? ? 〔文獻標志碼〕B ? ? ? 〔文章編號〕doi：10.3969/j.issn.1674-070X.2019.12.019

〔Abstract〕 Objective To observe the clinical effects of Banxia Xiexin Decoction combined with febuxostat on hyperuricemia. Methods A total of 60 patients with hyperuricemia were randomly divided into an observation group and a control group， with 30 cases in each group. The control group was treated with febuxostat. The observation group was treated with Banxia Xiexin Decoction on the basis of the control group. The treatment lasted for 8 weeks. The scores of TCM syndromes， body mass index （BMI）， blood uric acid （UA）， serum creatinine （Scr）， estimated glomerular filtration rate （eGFR）， triglyceride （TG）， total cholesterol （TC）， Interleukin-1β （IL-1β）， tumor necrosis factor-α （TNF-α）， soluble intercellular adhesion factor-1 （sICAM-1）， ornithine aspartate protease-1 （Caspase-1）， as well as the adverse reactions were observed before and after treatment. Results The total effective rate of the observation group was 96.67%， and that of the control group was 86.67%. The total effective rate of the observation group was higher than that of the control group （P<0.05）; after treatment， the scores of TCM syndromes of the 2 groups were decreased than those before treatment （P<0.05）， and the observation group was better than the control group （P<0.05）; BMI， Scr， TG and TC in the observation group were decreased than those before treatment， and eGFR was increased than those before treatment （P<0.05）. BMI and Scr in the control group were decreased than those before treatment （P<0.05）， and Scr， eGFR， TG and TC in the observation group were better than those in the control group （P<0.05）; after treatment， the levels of IL-1β， TNF-α， sICAM-1 and Caspase-1 in the 2 groups were lower than those before treatment （P<0.05）， and the observation group was better than the control group （P<0.05）. Conclusion Banxia Xiexin Decoction combined with febuxostat has good clinical efficacy in the treatment of hyperuricemia. It is superior to febuxostat alone in reducing uric acid and blood lipid， alleviating bodily inflammation level， improving renal function and clinical symptoms， and has no serious adverse reactions， which is worthy of clinical promotion.

〔Keywords〕 ?hyperuricemia; Banxia Xiexin Decoction; febuxostat; inflammation

高尿酸血癥是指因嘌呤代謝紊亂和（或）尿酸排泄障礙所致的一種代謝性疾病，高尿酸血癥并非孤立的代謝性疾病，目前已有研究表明其與心血管疾病、高血壓、2型糖尿病、代謝綜合征、慢性腎病等疾病密切相關[1-2]，且近年來隨著我國人民經濟和生活水平的逐步提高，飲食結構的巨大改變，其患病率有逐年升高的趨勢，2011年的一項薈萃分析結果表明，男性和女性的患病率分別為21.6%和8.6%[3]，故積極尋求更好的方法來防治高尿酸血癥，延緩其進一步惡化具有重要意義。采用半夏瀉心湯加味聯合非布司他的中西醫結合方法治療高尿酸血癥在臨床上取得良好的療效，現報道如下。

1 資料與方法

1.1 ?一般資料

選取在深圳市中醫院2018年3月至2018年7月門診就診的患者60例，按隨機數字表法分為觀察組和對照組，各30例。其中觀察組男21例，女9例;年齡31～66（45.40±10.95）歲;身體質量指數（BMI）23.31～27.99（24.36±1.47） kg/m2。對照組男22例，女8例;年齡31～64（47.00±10.43）歲，BMI 23.09～28.84（24.98±1.28） kg/m2。兩組的性別、年齡、BMI差異均無統計學意義（P>0.05），研究獲本院倫理委員會審核、批準。

1.2 ?病例選擇

1.2.1 ?高尿酸血癥的診斷標準 ?參照中華醫學會內分泌學分會2013年公布的《高尿酸血癥和痛風治療的中國專家共識》[2]，正常嘌呤飲食狀態下，非同日兩次空腹血尿酸：男性>420 ？滋mol/L，女性>360 ？滋mol/L。

1.2.2 ?納入標準 ?符合高尿酸血癥的診斷標準，且現無痛風急性發作;年齡30～70歲;納入前2周未使用過降尿酸藥物;本人了解研究過程并簽署知情同意書。

1.2.3 ?排除標準 ?近2周服用過其他影響尿酸代謝藥物治療者;一過性尿酸增高或繼發性高尿酸血癥者;合并類風濕性關節炎、紅斑狼瘡等免疫代謝性疾病;合并肺炎、胰腺炎等全身感染性疾病;合并肝、腎功能嚴重損害;合并嚴重心腦血管系統及惡性腫瘤疾病;妊娠或哺乳期患者;精神異常無法配合者;同期進行其他臨床試驗者;過敏體質及已知對所用藥物過敏者;資料不全者。

1.2.4 ?療效評價標準 ?參考《中藥新藥臨床研究指導原則》中的中醫證候的臨床研究指導原則[4]，證候療效評價：（1）臨床痊愈：臨床癥狀、體征消失或基本消失，積分減少≥90%，尿酸≤360 ？滋mol/L;（2）顯效：臨床癥狀、體征明顯基本消失，積分減少≥70%且<90%，尿酸≤420 ？滋mol/L但>360 ？滋mol/L，或尿酸較治療前下降≥35%;（3）有效：臨床癥狀、體征均有好轉，積分減少≥30%，但<70%，血尿酸≤480 ？滋mol/L但>420 ？滋mol/L，或較治療前下降≥20%且<35%;（4）無效：臨床癥狀、體征均無明顯改善，甚或加重，積分減少不足30%，血尿酸>480 ？滋mol/L，或下降<20%甚至上升。尼莫地平方法公式計算中醫證候總積分。

減分率=[（治療后得分-治療前得分）/治療前得分]×100%

總有效率=（臨床痊愈+顯效例數+有效例數）/總例數×100%

1.3 ?治療方法

兩組患者均給予健康宣教、飲食及運動指導，對照組予口服非布司他片（江蘇萬邦生化醫藥集團有限責任公司，40 mg/片，國藥準字H20130058）40 mg/次，1次/d，觀察組在對照組的基礎上予半夏瀉心湯加味，方劑主要組成：法半夏15 g，黃芩10 g，人參10 g，黃連5 g，干姜10 g，土茯苓15 g，綿萆薢10 g，炙甘草10 g，大棗3枚，并根據不同患者的臨床癥狀，隨證加減，熱象較重者加梔子、牛膝、黃柏;寒象較重者加烏藥、小茴香，氣滯較重者，加厚樸、延胡索;血瘀者加澤蘭、丹參;痰濁較重者加蒼術、茯苓，中藥湯劑均由我院康美藥房代煎，每日1劑，每劑200 mL，分早、晚餐后溫服。持續8周。

1.4 ?觀察指標

1.4.1 ?中醫證候積分 ?觀察兩組患者治療前后倦怠乏力、脘腹脹滿、肢體困重、嘔吐、腰膝酸軟、心煩、腸鳴音亢進或減弱、大便稀爛或黏膩、小便渾濁等癥狀體征情況，參考《中藥新藥臨床研究指導原則》[4]中的中醫證候的臨床研究指導原則標準，根據癥狀體征的無、輕、中、重分別計0、1、2、3分，計算其總得分。

1.4.2 ?主要檢測指標 ?所有研究對象均于治療前后計算BMI、檢測血清尿酸（UA）、肌酐（Scr）、總膽固醇（TC）、甘油三酯（TG）、白介素-1β（IL-1β）、腫瘤壞死因子-α（TNF-α）、可溶性細胞間黏附因子-1（sICAM-1）、門冬氨酸鳥氨酸蛋白酶-1（Caspase-1），估算腎小球濾過率（eGFR），采用Cobas 8000全自動生化分析儀檢測UA、Scr、TC、TG水平，酶聯免疫吸附方法檢測IL-1β、TNF-α、sICAM-1、Caspase-1水平。

1.4.3 ?不良反應監測 ?所有研究對象在治療前、治療過程的第5周第1天、治療后檢測患者的體溫、脈搏、呼吸、血壓、血常規、尿常規、心電圖、肝功能、腎功能。

1.5 ?統計學處理

采用SPSS 16.0統計學軟件對數據進行統計分析。計量資料用“x±s”表示，符合正態分布的數據采用t檢驗，兩組樣本間均數比較采用獨立樣本t檢驗，自身治療前后對比采用配對t檢驗，非正態分布的數據采用非參數檢驗;計數資料用百分率（%）表示，兩組樣本間均數比較采用？字2檢驗。以P<0.05表示差異有統計學意義。

2 結果

2.1 ?兩組患者臨床療效比較

治療8周后，觀察組的總有效率為96.76%，對照組的總有效率為86.67%，觀察組優于對照組，差異有統計學意義（P<0.05）。見表1。

2.2 ?兩組患者治療前后中醫證候積分比較

兩組患者治療前的中醫證候積分比較，差異無統計學意義（P>0.05）。治療8周后，兩組患者的中醫證候積分均較前降低（P<0.05），且觀察組治療后的中醫證候積分情況優于對照組，差異有統計學意義（P<0.05）。見表2。

2.3 ?兩組患者治療前后血尿酸比較

兩組患者治療前血清尿酸水平比較，差異無統計學意義（P>0.05）。治療8周后，兩組患者的尿酸水平均較治療前下降，差異有統計學意義（P<0.05）;且觀察組低于對照組，差異有統計學意義（P<0.05）。見表3。

2.4 ?兩組患者治療前后BMI、Scr、eGFR、TG、TC比較

兩組患者治療前BMI、Scr、eGFR、TG、TC比較，差異無統計學意義（P>0.05）。治療8周后，觀察組患者的BMI、Scr、TG、TC均較治療前降低，eGFR較治療前升高，差異有統計學意義（P<0.05）;對照組患者的BMI、Scr均較治療前降低，差異有統計學意義（P<0.05）;兩組患者治療后血清各指標水平相比，觀察組Scr、eGFR、TG、TC較對照組改善，差異有統計學意義（P<0.05）。見表4。

2.5 ?兩組患者治療前后IL-1β、TNF-α、sICAM-1、Caspase-1比較

兩組患者治療前IL-1β、TNF-α、sICAM-1、Caspase-1比較，差異均無統計學意義（P>0.05）。治療8周后，兩組患者IL-1β、TNF-α、sICAM-1、Caspase-1均較治療前下降（P<0.05），且觀察組優于對照組（P<0.05）。見表5。

2.6 ?兩組患者不良反應情況比較

治療過程中兩組患者均未出現體溫、脈搏、呼吸、血壓的異常，未出現嚴重的消化道癥狀、肝腎功能損害、白細胞降低、尿路感染、高血鉀等不良反應。

3 討論

高尿酸血癥是因尿酸生成過多和（或）尿酸排泄減少而引起血尿酸水平升高的代謝性疾病，非布司他是非嘌呤類黃嘌呤氧化酶抑制劑，具有高度選擇性，且藥物-酶復合物結構更加穩定，同時能抑制促炎性因子的表達，臨床廣泛應用。

嘌呤代謝紊亂導致尿酸沉積于腎臟，激活腎素-血管緊張素系統，促進管壁炎性細胞浸潤，引起內皮細胞功能紊亂，腎小球濾過功能障礙，同時導致腎間質纖維化[5]，最終引起腎功能不全，而腎功能不全亦導致尿酸的排泄障礙，使尿酸堆積，二者形成惡性循環。Doualla M等[6]研究表明尿酸與腎小球濾過率、尿蛋白/肌酐比值有顯著相關性，同時高尿酸血癥已被認為是腎功能不全的獨立預測指標[7]。本研究結果表明觀察組治療后Scr均較治療前下降，eGFR較治療前升高，且觀察組治療后的Scr、eGFR均優于對照組，表明半夏瀉心湯加味聯合非布司他治療高尿酸血癥在改善腎功能方面優于單用非布司他治療。

梅彩霞等[8]研究發現不同BMI水平下，血清尿酸水平和高尿酸血癥的患病率隨BMI的升高而逐漸升高，且高尿酸血癥患者的TG、TC較健康者明顯升高。邵繼紅等[9]研究表明肥胖是高尿酸血癥發展為痛風的獨立危險因素。考慮其原因可能是攝入更多能量時，三磷酸腺苷分解加速，同時過多的脂肪沉積于內臟，使流入門脈系統和肝臟的游離脂肪酸增加，使5-磷酸核糖向磷酸核糖焦磷酸（PRPP）合成酶增多，PRPP濃度增加，使尿酸生成增多。觀察組治療后BMI、TG、TC較治療前下降，而對照組TG、TC治療前后差異無意義，表明半夏瀉心湯加味聯合非布司他能降低BMI、TG和TC，推測半夏瀉心湯具有降低血脂的作用。

當細胞受到病原相關分子模式或危險相關分子模式刺激時會促進炎癥小體組裝活化，活化的炎癥小體可激活Caspase-1，Caspase-1剪切IL-1β前體，分泌成熟的IL-1β[10]。高尿酸血癥作為一種危險相關分子模式可刺激NLRP3炎癥小體，誘導IL-1β的產生，IL-1β與其自身受體結合，激活IL-1及核因子-κB信號通路，引發級聯反應，促進TNF-α等炎癥因子的表達。李中南等[11]的研究表明痛風患者的血清IL-1β和TNF-α均高于健康者，Pearson相關分析提示IL-1β和TNF-α呈正相關。研究表明sICAM的濃度水平反應局部炎癥的嚴重程度，當內源性或外源性刺激因素存在時，如慢性炎癥，血管內皮細胞被激活，釋放大量的細胞間黏附因子（ICAM），使大量的巨噬細胞黏附于血管內皮表面[12-13]。ICAM-1正是通過介導的腎臟的炎癥細胞的黏附，導致腎臟微血管阻塞和內皮細胞損傷，從而促使腎功能急劇下降[14]。本研究中觀察組和對照組治療后IL-1β、TNF-α、Caspase-1、sICAM-1均較治療前下降，且觀察組優于對照組，表明半夏瀉心湯加味聯合非布司他能進一步減輕機體炎癥水平，保護血管內皮細胞，保護腎功能，現代藥理研究亦表明半夏、黃連、黃芩均具有抗炎、抑菌的作用，人參調節炎性細胞因子水平及細胞免疫功能[15]，綿萆薢能降低TNF-α、ICAM和尿酸水平[16]。

高尿酸血癥多歸屬于中醫的“濁毒”的范疇，中醫認為高尿酸血癥的發生發展多源于嗜食寒涼冰凍或肥甘厚膩，寒涼冰凍之品損傷脾陽，肥甘厚膩導致濕熱內生，二者均損傷脾胃，使脾升胃降功能失職，脾虛失運，水濕內生，久釀成痰，痰濁叢生;胃主通降失司，濁陰糟粕不得循前后二陰等常道而出，停滯胃腸或流注四肢，故調節寒熱、運行氣機、斡旋中焦，使寒熱無偏倚、氣機升降協調，恢復脾胃功能為治療高尿酸血癥的根本。半夏瀉心湯是辛開苦降、分消寒熱、健脾和胃的經典方，方中半夏、干姜辛溫開結，兩者能散能行能運，開啟氣機，黃芩、黃連相須為用，清上中二焦之熱，防止氣血隨熱妄行甚至上燔，又泄下，助胃氣通降，四者合用，可燮升降、調寒熱、理氣機，使中焦運、樞機利、上下通[17]。人參、甘草、大棗益氣健脾和胃，鼓舞中州，以恢復脾胃運化功能，全方寒熱、補瀉、升降、脾胃相因，使水谷精微得清陽升以充養五臟六腑及四肢百骸，濁陰降則糟粕循常道出。半夏瀉心湯加味在半夏瀉心湯的基礎上加綿萆薢和土茯苓，這兩者是高尿酸血癥和痛風的經典用藥，現代藥理研究表明土茯苓、綿萆薢均有抗菌抗炎、降低尿酸的作用，同時綿萆薢還能降低血脂[18-19]。

與對照組相比，觀察組在治療高尿酸血癥的總有效率、降低尿酸、血脂、炎癥水平，改善腎功能及臨床癥狀方面具有顯著優勢，且在治療過程中未出現嚴重不良反應，表明半夏瀉心湯加味聯合非布司他治療高尿酸血癥優于單用非布司他，值得臨床推廣，但本研究的樣本量較小，隨訪時間較短，其具體作用機理亦有待今后進一步研究和探討。

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