中藥熏洗治療化療致周圍神經毒性病變的臨床研究

張薇薇

〔摘要〕 目的 探討中藥熏洗治療對惡性腫瘤化療后患者周圍神經毒性和血清神經生長因子（nerve growth factor，NGF）水平的影響。方法 選取45例惡性腫瘤化療致周圍神經病變的患者，隨機分為對照組和治療組，對照組22例給予安慰劑熏洗，治療組給予中藥熏洗，每晚1次，1周為1個療程，共治療4個療程。觀察兩組患者臨床療效、周圍神經毒性分級及血清NGF水平變化。結果 對照組總有效率36.4%，治療組總有效率82.6%，兩組總有效率差異有統(tǒng)計學意義（P<0.05）;兩組治療后血清NGF水平較治療前降低（P<0.05），其中治療組血清NGF水平明顯高于對照組（P<0.05）。結論 中藥熏洗治療能改善化療致周圍神經病變臨床癥狀并減緩血清NGF下降趨勢，提高患者生活質量，是治療化療致周圍神經毒性病變的一種可行方法。

〔關鍵詞〕 周圍神經病變;化療;中藥熏洗;神經生長因子

〔中圖分類號〕R277.7 ? ? ? 〔文獻標志碼〕B ? ? ? 〔文章編號〕doi：10.3969/j.issn.1674-070X.2019.12.021

〔Abstract〕 Objective To observe the therapeutic effects of Chinese herbal medicine fumigation and washing on peripheral neurotoxicity and serum nerve growth factor （NGF） level in patients with malignant tumor after chemotherapy. Methods A total of 45 patients with malignant tumors were randomly divided into a control group and a treatment group. The control group with 22 patients were fumigated and washed with placebo， and the treatment group was fumigated and washed with Chinese herbal medicine bag， once every evening， and 1 week as a treatment course， for totally 4 courses. The clinical efficacy， peripheral neurotoxicity grade， and changes of serum nerve growth factor （NGF） index of the 2 groups were observed. Results The total effective rate of the control group was 36.4%， 82.6% in the treatment group. There was a statistically significant difference in the total effective rate between the 2groups （P<0.05）. The serum NGF levels of the 2 groups were decreased than before treatment （P<0.05）， and the serum NGF level in the treatment group was significantly higher than the control group （P<0.05）. Conclusion Fumigation and washing with Chinese herbal medicine can relieve the clinical symptoms of peripheral neuropathy caused by chemotherapy and reduce serum NGF levels， improve the quality of life of patients. Chinese herbal medicine fumigation and washing is a feasible method for treating peripheral neurotoxicity after chemotherapy.

〔Keywords〕 chemotherapy; peripheral neuropathy; fumigation and washing with Chinese herbal medicine; nerve growth factor

隨著惡性腫瘤發(fā)病率的逐年升高，化學治療已經成為了惡性腫瘤非手術治療的主要治療方式，而化療藥物的不良反應限制了許多化療的應用，腫瘤患者化療期間出現的臨床常見的藥物劑量限制性不良反應就是化療所致周圍神經病變，化療致周圍神經病變（chemotherapy-induced peripheral neuropathy，CIPN）是化療藥物直接損傷周圍神經系統(tǒng)而導致的一種神經毒性病變，嚴重的神經毒性可使患者減少化療藥物劑量甚至停藥，直接影響治療效果，增加患者心理負擔，降低生存質量。目前沒有確鑿的研究證明任何藥物能有效預防CIPN，西醫(yī)抗神經毒性藥物主要有營養(yǎng)神經藥物、維生素類等藥物，療效不理想。國內有大量報道中醫(yī)藥在降低化療不良反應方面已經取得了相當療效。既往研究發(fā)現周圍神經病變可能與血清神經生長因子（nerve growth factor，NGF）水平相關，但是具體作用機制尚不明確[1]。2018年4月～2019年4月，我們納入45例惡性腫瘤化療后患者，探討中藥熏洗治療對惡性腫瘤化療后患者周圍神經毒性和NGF水平的影響，現報道如下。

1 資料與方法

1.1 ?臨床資料

研究對象為2018年4月至2019年4月湖南省人民醫(yī)院收治的45例惡性腫瘤化療致CIPN患者，按隨機數字表法分為對照組與治療組。其中對照組22例，男性9例，女性13例;年齡（56.69±7.92）歲;卡氏評分（75.47±6.58）分;神經毒性反應分級0級12例，Ⅰ～Ⅳ級10例;接受多西他賽治療5例，奧沙利鉑治療17例。治療組23例，男性11例，女性12例;年齡（53.58±8.14）歲;卡氏評分（76.32±5.98）分;神經毒性反應分級0級10例，Ⅰ～Ⅳ級13例;接受多西他賽治療7例，奧沙利鉑治療16例。兩組患者性別、年齡、卡氏評分、化療方案及周圍神經毒性分級比較差異無統(tǒng)計學意義（P>0.05），具有可比性。本研究符合醫(yī)院倫理委員會的標準，獲得患者的知情同意。

1.2 ?病例選擇標準

1.2.1 ?納入標準 ?（1）病理學及影像學確診為惡性腫瘤患者;（2）接受多西他賽或奧沙利鉑化療所致周圍神經病變患者;（3）預計生存期在3個月以上患者;（4）無智力及精神障礙，語言表達能力正常，且能合作評價感覺及生活質量內容等;（5）具有完整的病史記錄及隨訪資料。

1.2.2 ?排除標準 ?（1）有藥物接觸過敏史者;（2）有燒傷、燙傷、膿皰或皮膚病、糖尿病足者，皮膚感染或大面積破損者;（3）因腦轉移或肢體轉移出現神經壓迫癥狀，或因電解質紊亂或其他系統(tǒng)性疾病（如嚴重糖尿?。┲律窠洸∽兓颊?（4）中毒、感染、放療引起的周圍神經病變以及正在接受可能引起神經毒性的其他藥物治療者;（5）合并有嚴重心、肝、腎、腦功能不全者;（6）溫痛覺障礙者;（7）依從性差的患者。

1.3 ?治療方法

1.3.1 ?治療組 ?予以中藥熏洗。基本方：桂枝15 g，丹參30 g，赤芍20 g，川芎20 g，徐長卿30 g，威靈仙30 g，冰片10 g，細辛10 g。加減：手足麻木者，加海風藤15 g，路路通30 g，黃芪30 g;四肢不溫者，加制附子15 g，當歸10 g;疼痛明顯者，加吳茱萸10 g，艾葉30 g。加水2 000 mL，煎煮30 min后倒入盆中，靜置20 min，取汁溫熱（夏季38～41 ℃，冬季41～43 ℃），患者赤手或赤足泡入藥液中，浸過手腕或踝部，水溫下降后再加熱水，時間大約30 min，每晚浸泡1次，1周為1個療程，治療4個療程。熏洗前應清洗熏洗部位，以利藥物吸收，藥液應浸泡至腕關節(jié)或踝關節(jié)以上，水溫不宜過高，以免燙傷皮膚。尤其糖尿病人感覺較遲鈍，更應嚴格控制水溫;發(fā)現藥物過敏（皮疹、水泡、紅腫）者，立即終止。

1.3.2 ?對照組 ?予以安慰劑（生理鹽水+人工色素）熏洗，熏洗方法及療程同治療組。

1.4 ?觀察指標及療效評定標準

1.4.1 ?觀察兩組患者治療前后外周神經毒性分級情況 ?神經毒性分級標準[2]：0級，正常;1級，感覺異常，但不影響功能;2級，感覺異常，影響功能，但不影響日常生活;3級，感覺異常，伴有疼痛及功能性損害，同時影響日常活動;4級，持續(xù)性的感覺異常，功能喪失或影響生命。

1.4.2 ?臨床療效評定標準[3] ?痊愈：麻木、疼痛、感覺異常、感覺減退等癥狀完全消失;有效：神經毒性分級下降1級以上，但未達到痊愈;無效：神經毒性分級無下降或上升?？傆行蕿槿?有效率。

1.4.3 ?檢測兩組患者治療前后血清NGF水平 ?ELISA試驗步驟按照試劑盒（人神經生長因子定量ELISA試劑盒：武漢華美生物醫(yī)學技術有限公司）提供實驗方法進行。

1.5 ?統(tǒng)計學方法

采用SPSS 20.0軟件進行統(tǒng)計學分析。計數資料采用？字2檢驗;計量資料以“x±s”表示，采用t檢驗。以P<0.05為差異有統(tǒng)計學意義。

2 結果

2.1 ?兩組治療前后周圍神經毒性反應分級比較

45例患者均完成治療。治療前兩組神經毒性發(fā)生率比較，差異無統(tǒng)計學意義（P>0.05）;治療組治療后周圍神經毒性發(fā)生率較治療前下降（P<0.05），且低于對照組（P<0.05）。對照組治療前后周圍神經毒性發(fā)生率比較差異無統(tǒng)計學意義（P>0.05）。見表1。

2.2 ?兩組療效比較

對照組總有效率36.4%，其中痊愈率22.7%;治療組總有效率 82.6%，其中痊愈率43.5%。兩組總有效率比較差異有統(tǒng)計學意義（P<0.05）。見表2。

2.3 ?兩組治療前后血清NGF水平比較

治療前兩組患者血清NGF水平差異無統(tǒng)計學意義（P>0.05），具有可比性;治療后兩組血清NGF水平均較治療前下降（P<0.05），治療組患者血清NGF水平明顯高于對照組（P<0.05）。見表3。

3 討論

化療是惡性腫瘤的重要治療方法之一，在某些腫瘤的治療中甚至成為可根治性手段，在所有現代治療手段中具有不可替代的作用。目前對于CIPN的流行病學仍有爭議，引起CIPN的主要藥物為鉑類藥物，包括順鉑、奧沙利鉑、沙利度胺、硼替佐米、文卡生物堿和紫杉烷。NGF主要由星形膠質細胞和神經支配的外周組織分泌，作用于神經末梢的特異性受體，NGF對中樞及周圍神經元的發(fā)育、分化、生長、再生和功能特性的表達均具有重要的調控作用[4]。研究認為CIPN的發(fā)病機制可能與線粒體損傷、Ca2+信號通路的相關損傷、活性氧損傷、長期的Na+通道的興奮性增高導致細胞的應激性過高、抑制rRNA和蛋白質合成相關[5-9]。有研究發(fā)現NGF水平下降和化療所致的周圍神經系統(tǒng)功能損傷緊密相關，化療后患者血清NGF水平明顯下降，提示血清NGF水平可能是反映CIPN的潛在標記物[9-10]。賈玫等[11]報道中藥外洗治療21例化療藥物周圍神經毒性患者，痊愈8例（38.1%），好轉11例（52.4%），無效2例（9.5%），有效率90.5%。侯愛畫等[12]報道，柏川熏洗液外洗可降低末梢神經毒性發(fā)生率、減緩血清NGF下降。李崇慧等[13]報道通絡蠲痹湯外洗可減緩血清NGF下降趨勢，提高KPS評分，降低神經毒性的發(fā)生率。周圍神經病變屬于末疾，應重視外治方法如推拿、按摩、針刺、穴位注射、艾灸、敷貼、涂擦、熏洗、藥熨、藥浴等中醫(yī)特色療法[14]。本研究同樣發(fā)揮中醫(yī)“內病外治”的特色，將中藥制成湯劑后通過熏蒸、浸泡的方式，使藥物滲透肌表，到達穴位、經絡，以調整人體的氣血、陰陽，使經絡疏通氣血運行通暢，肢體得以濡養(yǎng)，發(fā)揮溫經通絡、活血化瘀之功以改善四肢微循環(huán)，修復神經損傷。本研究結果顯示，與對照組相比，治療組化療所致周圍神經毒性反應明顯降低，臨床癥狀好轉，總有效率為82.6%，其差異有統(tǒng)計學意義（P<0.05）;與對照組相比，治療組患者血清NGF水平上調，其差異有統(tǒng)計學意義（P<0.05），提示中藥熏洗治療可減緩化療后血清NGF的下降。

綜上所述，我科配制的中藥熏洗組方可改善惡性腫瘤患者放療后周圍神經毒性癥狀，有效減緩化療患者血清NGF的下降趨勢。本研究方案安全性好，患者依從性強，隨訪鞏固療效可，已初步顯示了本方案在降低化療所致周圍神經毒性副反應方面的優(yōu)勢，對于臨床應用具有可行性。但此次研究納入樣本過少，缺乏大宗臨床觀察、多中心隨機對照研究以及實驗研究以闡明其作用機制，而NGF作為CIPN預后的生物標志物指標仍需要進一步的研究證實，不足之處以及相關作用機制有待改進與深入研究。

參考文獻

[1] YOUK J， KIM Y S， LIM J A， et al. Depletion of nerve growth factor in chemotherapy-induced peripheral neuropathy associated with hematologic malignancies[J]. Public Library of Science One， 2017， 12（8）： e0183491.

[2] LEVI F， MISSET J L， BRIENZA S， et al. A chronopharmacologic phase II clinical trial with 5-fluorouracil， folinic acid， and oxaliplatin using an ambulatory multichannel programmable pump. High antitumor effectiveness against metastatic colorectal cancer[J]. Cancer， 1992， 69（4）： 893-900.

[3] 蘇 ?婉，徐振曄.活血溫陽通痹法治療化療致周圍神經毒性臨床觀察[J].上海中醫(yī)藥大學學報，2019，33（4）：39-42.

[4] GAMELIN E， GAMELIN L， BOSSI L， et al. Clinical aspects and molecular basis of oxaliplatin neurotoxicity： current management and development of preventive measures[J]. Seminars in Oncology， 2002，29（Suppl 15）：21-33.

[5] HANNILA S S， KAWAJA M D. Nerve growth factor-mediated collateral sprouting of central sensory axons into deafferentated regions of the dorsal horn is enhanced in the absence of the p75 neurotrophin receptor[J]. Journal of Comparative Neurology， 2005， 486（4）： 331-343.

[6] WASEEM M， KAUSHIK P， TABASSUM H， et al. Role of Mitochondrial Mechanism in Chemotherapy-Induced Peripheral Neuropathy[J]. Current Drug Metabolism， 2018， 19（1）： 47-54.

[7] MCKEAGE M J， HSU T， SCRENCI D， et al. Nucleolar damage correlates with neurotoxicity induced by different platinum drugs [J]. British Journal of Cancer， 2001， 85（8）： 1219-1225.

[8] GROLLEAU F， GAMELIN L， BOISDRON-CELLE M， et al. A possible explanation for a neurotoxic effect of the anticancer agent oxaliplatin on neuronal voltage-gated sodium channels[J]. Journal of Neurophysiology， 2001， 85（5）： 2293-2297.

[9] DE SANTIS S， PACE A， BOVE L， et al. Patients treated with antitumor drugs displaying neurological deficits are characterized by a low circulating level of nerve growth factor[J]. Clinical Cancer Research， 2000， 6（1）： 90-95.

[10] VELASCO R， NAVARRO X， GIL-GIL M， et al. Neuropathic Pain and Nerve Growth Factor in Chemotherapy-Induced Peripheral Neuropathy： Prospective Clinical-Pathological Study [J]. Journal of Pain and Symptom Management， 2017， 54（6）： 815-825.

[11] 賈 ?玫，李 ?瀟，張 ?宇，等.中藥外用治療化療藥物周圍神經毒性21例療效觀察[J].腫瘤基礎與臨床，2011，24（2）：161-162.

[12] 侯愛畫，譚 ?松，劉 ?偉，等.柏川熏洗液外洗防治奧沙利鉑急慢性神經毒性臨床研究[J].中國現代藥物應用，2011，5（21）：55-56.

[13] 李崇慧，師 ?悅，黃仁寶，等.通絡蠲痹湯外洗防治化療藥物導致周圍神經毒性臨床觀察[J].遼寧中醫(yī)雜志，2018，45（4）：735-737.

[14] 周德生，蔡昱哲.基于衛(wèi)氣理論辨治周圍神經病——中醫(yī)腦病理論與臨床實證研究（六）[J].湖南中醫(yī)藥大學學報，2019，39（6）：677-683.