血管麻痹機理對心臟手術快速康復影響因素分析*

梁雅君 馬想明 姬銀明 張向東 蔣治中

摘要：目的：探索血管麻痹發生的病理生理學內在機制與可能影響因素。方法：選擇相關文獻與分子生物學對血管麻痹發生機制研究結果進行歸納總結分析。結果：血管麻痹是心臟術后影響快速康復的主要機制之一，可以通過臨床藥物治療，優化圍術期整體管理來降低血管麻痹的發生率。結論：心臟手術患者術后發生血管麻痹綜合征時，亞甲藍和血管加壓素應用較多，但血管加壓素治療更具有臨床應用價值。

關鍵詞：血管麻痹綜合征;心臟手術;快速康復

中圖分類號：R473.6文獻標志碼：A

血管麻痹綜合征（vasoplegiasyndrome，VS）是心臟手術后的一種常見并發癥，具有較高發病率和死亡率，其特點是深血管舒張和全身血管阻力的喪失導致低血壓。血管麻痹的發病機制涉及接觸、凝血和補體系統的激活以及白細胞、血小板和內皮細胞的活化，導致血管張力的調節失衡，導致心臟術后血管痙攣，治療主要需要加壓素。血管麻痹相關報道最早見于1909年的文獻報道，潛在的危險因素包括輸血、體外循環、器官移植、創傷和敗血癥以及使用特定藥物，如血管緊張素轉換酶抑制劑、血管緊張素Ⅱ拮抗劑、肝素、胺碘酮、抑肽酶和魚精蛋白。VS的發病可能有多種機制途徑，如誘導性一氧化氮過度產生，ATP依賴性鉀通道的激活，血管加壓素V_la受體的下調，核因子-κb的激活。目前的治療策略包括靜脈應用兒茶酚胺、加壓素、亞甲藍和大劑量氫氧鈷胺。其他治療方法包括ATP敏感性鉀通道阻滯劑、核因子-κb抑制劑、靛藍胭脂紅和高壓氧治療，VS與圍手術期發病率和死亡率相關性明顯。

1臨床VS發病機制

VS存在于各種休克晚期，包括感染性、心源性、出血性及過敏性休克。發病機制為血管對升壓藥的低反應性（如炎癥反應、一氧化氮（NO）、鉀通道和鈣通道、腎上腺體質激素以及自由基等）在失血性休克、心源性休克（包括心肺轉流術后患者）及過敏性休克中也較為常見，在缺血-再灌注（如心跳驟停或多發傷）時更為普遍。VS也稱“血管舒張性休克”，血管麻痹的病理生理學是多因素的，作者認為VS發生機制可能有以下幾種：

1.1神經免疫通路

休克狀態主要與室旁核的交感神經系統和室旁核下丘腦-垂體-腎上腺軸的初始激活有關，通過刺激Ba-10和化學感受器和炎性細胞因子如腫瘤壞死因子（TNF）α、白細胞介素（IL）-1和IL-6。這兩個系統都是共激活的，激活結果包括從淋巴器官中的交感神經末端釋放去甲腎上腺素、腎上腺體質腎上腺素和腎上腺皮質皮質醇。垂體后葉加壓素的釋放也受具有自主神經系統特征的壓力受體和化學受體的控制，血管加壓素增加了下丘腦-垂體-腎上腺軸的激活。血管加壓素和血管緊張素Ⅱ在血管平滑肌的外周水平協同作用，以增加鈣濃度，在休克初始階段這些系統共同參與維持血管反應性。VS神經免疫通路主要是交感神經系統的持續激活與DyutututoA綜合征，心血管變異性抑制狀態與心動過速，兒茶酚胺水平的過度升高伴隨伴隨的腎上腺素受體脫敏，以及促炎癥狀態不良結果，導致休克狀態下血管對加壓素的低反應性。

1.2 G-蛋白偶聯受體通路

腎上腺素、血管加壓素1（V₁）和血管緊張素Ⅱ₁型受體（AT₁）參與調節血管張力是G蛋白偶聯受體。在休克狀態下，腎上腺素能、V₁和AT₁受體經脫敏，持續激動劑激活，通過早期激活甚至在短暫激動劑刺激之后，三種主要血管升壓素對血管反應性降低。已知α-腎上腺素受體對各種分子如內毒素的親和力降低增強脫敏。AT₁受體在實驗性感染性休克后第一小時內下調，這一過程與低血壓和低全身血管阻力有關。AT₁受體下調，通過AT₁受體相關蛋白ARAP₁的缺失表達。V₁受體對敏感激動劑刺激應答遲鈍，與休克狀態低循環灌注時血管升壓素在血液中濃度有關。

1.3 第二信使通路的改變

除脫敏過程外，其他機制也與血管升壓素的血管低反應性密切相關。在血管平滑肌細胞（VSMC）休克狀態下，誘導型一氧化氮合酶（iNOS）的表達增強引發NO含量激增。內毒素和促炎細胞因子也增加iNOS表達和NO產生。NO激活環磷酸鳥苷（cGMP）、鈣敏感鉀通道、鉀ATP通道和肌球蛋白輕鏈磷酸酶，有助于血管舒張。

1.4 重癥感染患者相關皮質醇缺乏

嚴重疾病相關的皮質類固醇功能不全（CIRCI）發生在50%的感染性休克患者中，對血管對加壓素的低反應性有重要影響，這與皮質醇合成不足、組織對皮質醇的抗性和過度的促炎反應、下丘腦一垂體后葉損傷有關。促腎上腺皮質激素（ACTH）分泌可能受到休克引起的垂體軸的解剖損害，腎上腺壞死和/或出血可能繼發于感染性休克。促炎因子分泌會影響ACTH釋放，當TNFα和IL-1在感染性休克中大量釋放，可抑制ACTH和皮質醇的產生。CIRCI對休克狀態下血流動力學參數的影響廣泛，血管反應性低，腦垂體解剖損害可能會影響ACTH分泌。體外循環心臟術后出現血管痙攣綜合征在發病后36～48小時持續，則可能發生嚴重并發癥。VS與感染性休克相似，其改變是由細胞因子和腫瘤壞死因子α介導的，血管擴張綜合征的出現增加了手術的發病率，從而增加了術后早期患者的風險。

1.5 心臟手術對于VS發生機制影響

原位心臟移植術后VS是一種罕見但高度致死不明原因綜合征，其特征是嚴重的難治性低血壓、代謝性酸中毒和全身血管阻力降低。心臟手術術前使用正性肌力藥可預防術后VS發生率。術前使用血管緊張素轉換酶抑制劑與風險增加無關，VS與早期的高死亡率有關。

2 臨床對VS治療

臨床治療VS是心臟手術后重點關注臨床目標之一，目前對于術后VS治療主要分為以下治療途徑：

2.1腎上腺素能血管升壓素的應用

血管低反應性相關低血壓明顯與死亡率顯著相關。容量復蘇后，兒茶酚胺應用是膿毒性休克血流動力學治療標準。這種治療類包括多巴胺、腎上腺素、去甲腎上腺素和苯腎上腺素等血管活性藥物應用。

2.1.1去甲腎上腺素

去甲腎上腺素可以增加平均動脈壓而不增加心率。去甲腎上腺素優點主要包括：（1）藥效學與腎上腺素和苯腎上腺素血管舒張作用相同，強于多巴胺;（2）去甲腎上腺素不作用于β₂腎上腺素能受體，不增加乳酸水平，可用于指導復蘇;（3）去甲腎上腺素增加心臟指數而不增加心率，不增加心肌耗氧量;（4）去甲腎上腺素僅作用于α₁腎上腺素受體，對心臟β₁腎上腺素能受體起作用，因此可能保留心室一動脈耦合功能。

2.1.2 應限制使用苯腎上腺素

苯腎上腺素是一種純α₁腎上腺素能激動劑，它有可能產生內臟血管收縮。在大鼠感染性休克模型中，苯腎上腺素應用與內源性心功能不良有相關性。美國2000余家去甲腎上腺素短缺的醫院調查中發現，治療感染性休克患者最常用的選擇性加壓素是苯腎上腺素，短缺期間人住這些醫院的患者住院死亡率較高。

2.2 血管加壓素

嚴重感染性休克患者使用血管加壓素的機理是是膿毒性休克中存在相對加壓素缺乏，加入外源性血管加壓素通過作用于非腎上腺素受體來恢復血管張力，增加血壓，從而降低去甲腎上腺素的需求，并且可能對細胞因子產生有良好的影響。大劑量血管加壓素與心臟、手指和內臟缺血有關。比較去甲腎上腺素和加壓素治療心臟手術后VS，作者發現加壓素組的房顫發生率較低，且兩組之間的指端缺血、腸系膜缺血、低鈉血癥或心肌梗死發生率沒有差異。這表明血管加壓素可以用作心臟術后血管麻痹性休克的一線血管升壓劑，并改善臨床結果。

2.3 血管緊張素Ⅱ

腎素-血管緊張素-醛固酮系統的激活導致血管緊張素II的產生。血管緊張素II通過與特定GPCR結合，即AT₁和AT₂結合而起作用。AT₁受體激活介導的主要血流動力學效應包括血管收縮、醛固酮分泌、加壓素釋放和心臟重塑。研究發現48h時后，血管緊張素II組心血管序貫性器官衰竭評估評分的平均改善程度高于安慰劑組（P=0.01）。

2.4亞甲藍

抑制過多產生NO和cGMP的活性可能是治療頑固性心源性休克在心臟搭橋術、感染性休克、中毒和過敏反應患者中的關鍵。亞甲基藍（MB）具有多種作用，能對抗內皮一氧化氮合酶活性，還能直接清除NO并抑制鳥苷酸環化酶活性。MB用于治療心臟手術后的血管性麻痹、藥物中毒、過敏性休克和肝移植后再灌注綜合征。在心源性休克患者中，用精氨酸與安慰劑相比，非選擇性iNOS抑制在30天內未能降低死亡率。有研究認為MB是血管內皮細胞中NO合成酶的有效抑制劑，導致NO釋放減少和全身血管阻力增加。血管麻痹人群使用MB后，VS患者除了全身血管阻力（SVR）逐漸增加和心臟指數（CI）下降外，平均MAP也有所改善，早期給予MB可減少腎功能衰竭和降低手術死亡率，也能改善CPB誘導的血管痙攣綜合征患者的存活率。

2.5 心臟手術中對于VS發生防治方法

心臟手術術前管理通過鍛煉、飲食、心理治療和戒煙來提高患者儲備能力。執行預案可以減少出血、預防手術傷口感染、降低心臟和呼吸功能紊亂風險。糾正術前貧血，術前避免使用苯二氮卓類藥物，手術準備的最新管理是在手術前一天晚上和進人手術室前2小時內給藥含簡單和復雜碳水化合物（麥芽糖糊精）的液體，使用碳水化合物的液體可以降低焦慮水平，能預防術后低血容量、胰島素抵抗和蛋白質分解代謝，并改善肌肉功能。

手術期間，應保持常溫。低溫延長藥物代謝，引起凝血障礙，引起寒戰，增加氧需求與認知障礙可能，增加手術部位感染發生率。吸入麻醉藥應以最小肺泡濃度（MAC）0.8-1.0%和域異丙酚3mg/kg/h的劑量使用（七氟醚、地氟醚）。阿片類藥物選舒芬太尼（累積劑量5-10ug/kg）、芬太尼（累積劑量5-15ug/kg）和瑞芬太尼（0.2-0.75ug/kg·min），劑量應根據需要調整。肌松藥應選擇羅庫溴銨（0.6-1.0mg/kg插管劑量;0.075-0.15-維持劑量），順阿曲庫銨（0.1-0.4mg/kg-插管劑量;0.03-0.15-維持劑量）。積極預防術后疼痛，皮膚切開前靜脈注射非阿片類鎮痛藥。術中保護性肺通氣，麻醉期間呼氣末正壓（PEEP）應維持在5cm H₂0水平，對肺動脈高壓患者（要求呼吸混合液中的氧濃度>50%）應改變通氣參數，潮氣量為理想體重的6毫升公斤，應采用肺復張手法，4小時后應行肺通氣。對于液體治療，可以參考液體導向治療酌情應用。

完善術后疼痛治療，多模式鎮痛是治療的首選。早期鎮痛，最小鎮靜，最大人文關懷（ECASH）是最佳圍手術期護理。其次是房顫，約30%患者會受到房顫影響。心房顫動是中樞神經系統（CNS）卒中、急性腎功能衰竭需要腎臟替代治療、住院時間延長和死亡率的危險因素。患者應于術后當天及術后接受β受體阻滯劑，β-受體阻滯劑應個體化用藥。

2.6 術后護理對于VS發生機制影響

接受冠狀動脈旁路移植術（CABG）的患者在術后通常會喪失心肺容量。研究CABG患者能容量和肺容量以及呼吸肌功結果發現：運動訓練（G1和G2）組術后第6天的6min步行距離顯著高于對照組，出院后30d仍高于對照組。在第30天，G1和G2的最大攝氧量也較高，而組肺功能恢復情況相似。術后護理顯著提高了CABG后1月的恢復，這也說明了術后護理對術后VS有影響。

3 心臟手術VS對于心臟快速康復的影響

心臟手術后快速康復是一個基于證據的跨學科過程，標準化的過程包括（1）術前病人教育;（2）碳水化合物在全麻前2小時飲用;（3）多模式阿片類藥物保留鎮痛;（4）目標導向圍手術期胰島素輸注;（5）嚴格的腸道方案。心臟麻醉醫師和外科醫生都同意遵循成人心臟外科手術的標準化途徑，這種心臟手術方法能夠持續地導致早期康復、降低成本和提高患者滿意度。快速通道單元提高了ICU和心臟外科的效率。隨著心臟手術的發展，越來越多的病人將適合采用快速康復法。新西蘭心臟快速康復治療方案，并沒有增加死亡率的風險和低故障率的零日放電快速軌道治療。

4 心臟手術VS治療未來方向

4.1塞利加壓素

血管加壓素可刺激所有血管加壓素受體亞型（例如：V_1a、V_1b和V₂受體），可能通過刺激V₂受體產生嚴重的不良副作用（液體積聚、微血栓形成、血管擴張）。塞利加壓素為短效選擇性V_1a受體激動劑，能降低這些缺點，不誘發促凝血的血友病因子釋放。Maybaue研究發現液體積聚可被精氨酸加壓素所弱化，這種作用可被塞利加壓素所逆轉。當塞利加壓素與去氨加壓素聯用時，液體積聚可恢復到類似于膿毒癥用血管加壓素治療水平。早期使用塞利加壓素作為一線升壓藥治療可改善MAP、心臟指數、血乳酸水平、肺水腫和液體平衡，與血管加壓素和去甲腎上腺素相比，存活率更高。第二階段研究結果表明，塞利加壓素能夠降低去甲腎上腺素的劑量需求。塞利加壓素劑量增加可減少總體過量的液體平衡，并與更高的無呼吸機使用天數、休克糾正和患者住院前7天的存活率有關。

4.2 大劑量去甲腎上腺素

大劑量去甲腎上腺素與超額死亡率相關的定義值為0.5～2ug·kg^-1·min^-1，證據表明最大值為lug·kg^-1·min^-1。這一劑量可能與潛在不良影響有關，兒茶酚胺藥效學特征是線性效應增加，大劑量不會達到飽和。增加血管加壓素可以減少去甲腎上腺素劑量，與降低嚴重不良事件發生率無關。臨床醫生也應該考慮增加去甲腎上腺素劑量作為一種可能的治療選擇在難治性低血壓患者。

4.3α₂激動劑

在休克狀態下，交感神經系統激活抑制與受體脫敏有關。α₂激動劑如可樂定或右美托咪定（比可樂定更強200倍）通過結合突觸前α₂腎上腺素能受體，這些激動劑也誘導去甲腎上腺素分泌的負反饋。最近在小型和大型動物身上進行的實驗研究發現，通過減少中樞交感神經活動，給予α₂激動劑也可以恢復對血管收縮劑，還應考慮α₂激動劑的直接血管收縮作用。

4.4 選擇性β₁阻滯劑

β₁阻滯劑能恢復血管對加壓素應答。2013年，Mo-relli等人證明選擇性β₁受體阻滯劑艾司洛爾在血流動力學穩定的感染性休克患者中可有效降低心率而無明顯副作用，觀察到艾司洛爾組注射去甲腎上腺素的劑量與安慰劑組相比減少。2016年Morelli等人發現艾司洛爾治療的敗血癥性休克患者中，心率的降低與動脈彈性的改善有關，從而恢復室-動脈耦合。實驗性感染性休克中，艾司洛爾在大鼠體內的輸注，也不會導致心率降低，與未經治療的動物相比，艾司洛爾具有更好的體內外血管反應性。

4.5糖皮質激素

研究表明，糖皮質激素應用可恢復血管升壓素的血管反應性，這可能是通過花生四烯酸級聯的非基因組抑制和NF-κb轉錄因子的核易位的基因組抑制，糖皮質激素還抑制iNOS和COX₂的合成。小劑量糖皮質激素通過α腎上腺素受體基因表達的增加來恢復對去甲腎上腺素的血管反應性。臨床試驗表明，小劑量氫化可的松在膿毒性休克患者中的使用可使患者對苯腎上腺素的血管反應性正常化。如果血流動力學和兒茶酚胺能夠恢復穩定性，SSC推薦用靜脈小劑量氫化可的松來治療感染性休克。在難治性感染性休克的情況下，可以給予小劑量氫化可的松（每天200毫克）。

4.6 加壓素聯合用藥

臨床治療VS時，最佳血管升壓療法包括作用于不同受體的藥物的組合，最小化每個藥物劑量。這種方式在VAST和AthoS-3研究中間接測試，其中去甲腎上腺素用量在加入血管加壓素或血管緊張素II時降低。該組允許減少去甲腎上腺素總劑量，這種劑量的減少與不良事件減少無關。

4.7 腎上腺體質素阻斷

腎上腺髓質素在膿毒性休克治療中具有雙向性。一方面，腎上腺髓質素補充改善內皮屏障功能，減輕全身炎癥反應，逆轉綿羊內毒素血癥的低動力循環和肺動脈高壓。另一方面，高水平的腎上腺體質素與膿毒癥和心源性休克的短期死亡率有關。腎上腺髓質素結合與休克相關能量代謝障礙有關，并減少硝化應激和全身炎癥反應衰減，與腎功能不全和器官損傷相關。

4.8 基因組學和藥物基因組學的作用

藥物基因組學可以應用于提高膿毒癥和膿毒性休克藥物的有效性和安全性，包括去甲腎上腺素、腎上腺素、血管加壓素和皮質類固醇，基因組變異與這些藥物相關。研究發現β₂腎上腺素能受體基因多態性與感染性休克患者腎上腺素能受體激動劑的改變及死亡率有關，該變體僅存在于5%至7%的人群中。鑒于對血管痙攣的認識的提高，臨床治療可能從單獨應用去甲腎上腺素轉化為兩個或更多血管加壓素的多模式策略。

5 討論

VS特點是全身血管阻力低，心輸出量正常或升高，對體積膨脹反應差。大劑量血管升壓劑通常需要在術后維持足夠的血壓。最常用的血管升壓藥是去甲腎上腺素、血管加壓素和苯腎上腺素。雖然對亞甲基藍的研究比對加壓素的研究多，但對血管加壓素研究認為，血管加壓素對VS的作用是明顯的;術后血管麻痹是指術中低血壓或術后低血壓（停搏后6小時內），全身血管阻力降低（<800dynes/sec/cm⁵），充盈壓降低，右房壓<5mm Hg，左房壓<10mmHg，心排血量正常或增加（心臟指數>2.5L/min/m²）。VS的主要治療目標是將全身血管阻力恢復到正常水平;亞甲基藍和加壓素都能達到這一目標。多數研究認為心臟手術后血管麻痹與預后不良有關，死亡率高。血管活性藥物的使用一直被認為是標準管理的基石，血管加壓素對中樞神經系統和血管床有影響，但亞甲藍的作用主要是血管床內皮細胞和平滑肌細胞的作用。血管痙攣的危險因素包括術前使用血管緊張素轉換酶抑制劑、鈣通道阻滯劑和β受體阻滯劑，以及CPB持續時間的增加、灌注時間延長、術前射血分數低和炎性過程如敗血癥休克、全身炎癥反應。在體外循環術后頑固性血管性麻痹中，當臨床低血壓對不同類型兒茶酚胺難以耐受時，血管升壓素可被認為是消除血管痙攣性低血壓的一種選擇。