通心絡膠囊對冠心病心絞痛隨機、雙盲、安慰劑平行對照、多中心臨床試驗

王明磊 楊秀慧 張紅雷

摘要 目的：探究通心絡膠囊對冠心病心絞痛有效性和安全性。方法：采用隨機、雙盲、安慰劑平行對照、多中心臨床試驗，選取2017年3月至2018年2月河南省漯河市中心醫院收治的冠心病心絞痛患者126例作為研究對象，按照隨機數字表法隨機分為對照組和觀察組，每組63例，均予基礎治療，觀察組加用通心絡膠囊，對照組加用安慰劑（通心絡膠囊模擬劑），3粒/次，2次/d，連續服用2周，從血管內皮功能、炎性反應因子、血脂指標等進行有效性分析，完成治療后進行療效評價，并進行安全性觀察比較。結果：1）全分析集（FAS）分析，2組患者治療前TC、TG、HDL-C比較，差異無統計學意義（P>0.05），完成治療后2組較治療前TC、TG顯著下降，HDL-C顯著升高（P<0.05），完成治療后觀察組患者以上指標顯著優于對照組（P<0.05），符合方案集（PPS）和FAS結果相似。2）FAS分析，2組患者治療前TNF-α、CRP、IL-6比較，差異無統計學意義（P>0.05），完成治療后2組以上指標較治療前顯著下降（P<0.05），完成治療后觀察組患者以上指標顯著優于對照組（P<0.05），PPS和FAS結果相似。3）FAS分析，2組患者治療前NO、ET-1、TXB2比較，差異無統計學意義（P>0.05），完成治療后2組ET-1、TXB2較治療前顯著下降、NO顯著升高（P<0.05），完成治療后觀察組患者以上指標顯著優于對照組（P<0.05），PPS和FAS結果相似。4）FAS分析，完成治療后觀察組患者顯效率、總有效率明顯高于對照組（P<0.05），PPS和FAS結果相似。5）FAS分析，對照組不良反應率6.34%，觀察組4.76%，2組比較差異無統計學意義（P>0.05），PPS和FAS結果相似。結論：通心絡膠囊能抑制冠心病心絞痛炎性反應水平，提高血管內皮功能，改善療效，且安全性高。

關鍵詞 通心絡膠囊;冠心病;心絞痛;血管內皮功能;炎性反應因子;臨床試驗;平行對照;多中心

Randomized，Double-Blind，Placebo Controlled，Multi-Center Clinical Trial of Tongxinluo Capsules for Angina Pectoris

Wang Minglei，Yang Xiuhui，Zhang Honglei

Abstract Objective：To explore the efficacy and safety of Tongxinluo Capsules in treating coronary heart disease with angina pectoris.Methods：A randomized，double-blind，placebo-controlled，multi-center clinical trial was conducted in 126 subjects，who were selected from March 2017 to February 2018，and were randomly divided into a control group and an observation group according to random number table method，with 63 cases in each group.All the subjects were given basic treatment.The observation group was given Tongxinluo Capsules and the control group was given placebo（Tongxinluo Capsule simulator），3 capsules per time，twice a day for 2 weeks.Endothelial function，inflammatory factors，blood lipid index were analyzed to evaluate the efficacy after treatment，and the safety was observed and compared.Results：1）Full analysis set（FAS）analysis showed that there was no significant difference in TC，TG and HDL-C between the 2 groups before treatment（P>0.05）.After treatment，TC and TG decreased significantly，and HDL-C increased significantly（P<0.05）.After treatment，the above indexes in the observation group were significantly better than those in the control group（P<0.05）.The per protocol set（PPS）and the FAS result were similar.2）FAS analysis showed that there was no significant difference in TNF-α，CRP and IL-6 between the 2 groups before treatment（P>0.05）.After treatment，the above indexes of the 2 groups decreased significantly（P<0.05）.After treatment，the above indexes of the observation group were significantly better than those of the control group（P<0.05）.The PPS and FAS results were similar.3）FAS analysis showed that there was no significant difference in NO，ET-1 and TXB2 between the 2 groups before treatment（P>0.05）.After treatment，ET-1 and TXB2 decreased significantly and NO increased significantly（P<0.05）.After treatment，the above indexes in the observation group were significantly better than those in the control group（P<0.05）.The PPS and FAS results were similar.4）FAS analysis showed that the effective rate and total effective rate of the observation group were significantly higher than those of the control group（P<0.05），and the PPS and FAS results were similar.5）FAS analysis showed that the adverse reaction rate was 6.34% in the control group and 4.76% in observation group.There was no significant difference between the 2 groups（P>0.05）.The PPS and FAS results were similar.Conclusion：Tongxinluo Capsules can inhibit angina inflammation，improve vascular endothelial function，improve curative effect，and has high safety.

Key Words Tongxinluo Capsule; Coronary heart disease; Angina pectoris; Vascular endothelial function; Inflammatory factors; Clinical trials; Parallel control; Multicenter

中圖分類號：R242文獻標識碼：Adoi：10.3969/j.issn.1673-7202.2019.11.032

冠心病心絞痛是因冠狀動脈供血不足，心肌暫時缺血缺氧引起的一系列綜合征，臨床表現為悶痛、壓榨性疼痛和胸骨后緊縮感，疼痛多位于胸骨后部，可放射至心前區和左上肢，疼痛持續3～5 min，嚴重者每日數次，且在勞動和情緒激動時加重。隨著近些年人們生活節奏加快，飲食結構改變，冠心病心絞痛發病率逐年升高，這嚴重影響患者生命質量。該疾病在中醫中屬于“胸痹”“厥心痛”范疇，其病機為本虛標實、臟器虧虛、陽損及陰，兼有寒凝氣滯等情況。西醫在治療上以藥物和介入等為主，如硝酸甘油等舌下含服，雖然能改善癥狀，但療效不連續，遠期效果差，手術治療死亡率較高，往往伴隨有并發癥，如感染、栓塞等，嚴重危害人類健康[1]。中醫藥以扶正祛邪為原則，采用益氣補血、溫陽滋陰、調補臟腑扶正，采用活血化瘀、軟堅散結化邪。通心絡膠囊由人參、水蛭、全蝎、冰片、檀香、蜈蚣、土鱉蟲等中藥組成，具有益氣活血、通絡止痛作用，可減輕冠心病心絞痛疼痛程度，減少發作次數，降低硝酸甘油使用量等，且為中醫藥制劑，不良反應低，安全性高。但以往報道樣本量偏少，存在非盲目隨機平行試驗等缺陷[2]，為進一步探討通心絡膠囊治療冠心病心絞痛療效，本次研究采用隨機、雙盲、安慰劑平行對照、多中心臨床試驗探討通心絡膠囊治療冠心病心絞痛效果情況，現報道如下。

1 資料與方法

1.1 一般資料

選取2017年3月至2018年2月河南省漯河市中心醫院收治的冠心病心絞痛患者126例作為研究對象，按照隨機數字表法隨機分為對照組和觀察組，每組63例。采用隨機、雙盲、安慰劑平行對照、多中心臨床試驗方法，按1∶1進行臨床分組。對照組中男37例，女26例，年齡45～75歲，平均年齡（60.67±2.19）歲。觀察組中男38例，女25例，年齡48～72歲，平均年齡（61.27±2.02）歲。2組患者在年齡、性別等一般資料方面差異無統計學意義（P>0.05），具有可比性。本研究經倫理委員會批準（倫理審批號：283921）。其中完成119例，脫落7例（觀察組3例、對照組4例），脫落率為5.56%（觀察組4.76%、對照組6.35%），2組脫落率比較，差異無統計學意義（P>0.05）。進入FAS有121例（觀察組61例，對照組60例），占總數96.03%;進入PPS有117例（觀察組59例、對照組58例），占總數92.86%;進入SS有126例（2組均為63例），為100%。FAS和PPS顯示2組在性別、年齡、心絞痛病程、血壓水平、心絞痛分級、心絞痛發作頻率、心絞痛癥狀上經統計學分析，差異無統計學意義（P>0.05），具有可比性。

1.2 診斷標準

西醫診斷標準參考國際學指標學會和協會及世界衛生組織臨床命名標準化專題組報告《缺血性心臟病的命名及診斷標準》[3]和2007年《慢性穩定性心絞痛診斷和治療指南》[4]進行。中醫診斷標準參考中國醫藥科技出版社出版的《中藥新藥臨床研究指導原則》進行，主癥為胸痛胸悶，次癥為氣短、心悸、不寐、煩躁易怒、脘腹脹痛，舌質紫暗，脈澀。

1.3 納入標準

1）符合以上中西醫診斷標準;2）年齡30～70歲;3）3個月內未服用相關藥物;4）患者總運動耐受時間（改良布魯斯協議）3～12 min;5）自愿簽署知情同意書。

1.4 排除標準

1）3個月內存在充血性心力衰竭、急性心肌病等疾患者;2）存在重度心肺功能不全、重度心律失常者;3）植入心臟起搏器或3個月內進行心臟搭橋手術者;4）對治療藥物過敏者[5]。

1.5 脫落與剔除標準

1）無法按照既定治療方案治療者;2）無法獲得完整隨訪者。

1.6 治療方法

將患者平均分成2組，按照患者就診先后順序進行編制，按照小到大順序發放藥物。均行基礎治療，患者充分休息，予單硝酸異山梨酯片（麗珠集團麗珠制藥廠，國藥準字H10930189）、阿司匹林（拜耳醫藥保健有限公司，國藥準字J20130078）、低分子肝素鈣[葛蘭素史克（中國）投資有限公司，國藥準字J20040119]4 000 IU皮下注射，1次/d，連續應用2周。另藥物均按照雙盲試驗要求進行包裝，觀察組采用通心絡膠囊（石家莊以嶺藥業股份有限公司，國藥準字Z19980015）口服，3粒/次，3次/d。對照組采用通心絡膠囊模擬劑口服，3粒/次，3次/d，均同時治療2周。治療期間，所有受試者均不能使用同類型藥物，但可使用其他基礎疾病如高血壓等藥物，合并疾病必須服用藥物的要詳細記錄病名、藥物、劑量、用法、用量等，以方便分析和報告。

1.7 觀察指標

1.7.1 血脂水平 空腹抽取靜脈血4 mL，離心后取上層清液，采用全自動生化分析儀檢測治療前、完成完成治療后在血清總膽固醇（TC）、三酰甘油（TG）、高密度脂蛋白膽固醇（HDL-C）含量水平并比較[6]。

1.7.2 炎性反應指標 清晨空腹抽取靜脈血5 mL，以EDTA抗凝后3 000 r/min，離心5 min，分離血漿，在-80 ℃下保存，用酶聯免疫吸附法檢測血清腫瘤壞死因子-α（TNF-α）、C反應蛋白（CRP）、白細胞介素-6（IL-6）含量水平并比較[7]。

1.7.3 血管內皮功能 清晨空腹抽取靜脈血5 mL，以EDTA抗凝后3 000 r/min，離心5 min，分離血漿，在-80 ℃下保存。用放射免疫法檢測內皮素-1（ET-1）、用酶法檢測一氧化氮（NO）、用平衡法檢測血栓素（TXB2）含量水平并比較。

1.7.4 不良反應評價 輕度為受試者可忍受，不影響治療和處理，對康復不影響;中度為受試者難以忍受，需停藥中止;重度為危及受試者生命，需緊急處理。

1.8 療效判定標準

顯效為Ⅰ、Ⅱ級或心絞痛癥狀消失，不用硝酸甘油，或原有Ⅲ級或輕重度心絞痛發作程度較前降低2級以上;有效為Ⅰ級心絞痛較治療前發作程度、持續時間和次數明顯減輕，或Ⅱ、Ⅲ級心絞痛較治療前心絞痛分級降低Ⅰ級或1度;無效為未達到以上標準者[8]。

1.9 統計學方法 所有數據均采用獨立雙份錄入方式進行，采用SAS9.1進行數據處理。全分析集（FAS）進行隨機化分組，至少服用1次研究藥物，且具有用藥后評價數據病例構成。符合方案集（PPS）則要具有符合試驗方案規定入選標準，主要觀察指標基線數據，完成計劃訪視，試驗期間未采用可能影響療效評價藥物或治療，依從性好等標準，具有用藥后安全性評價數據病例，構成本研究的安全集（SS）[9]。

均采用雙側假設檢驗，以P<0.05為差異有統計學意義，脫落病例采用Pearson卡方檢驗，一般臨床資料采用Wilcoxon檢驗，計量資料用均數±標準差進行表示，采用CMH卡方檢驗，不良事件采用Fisher檢驗。

2 結果

2.1 血脂水平比較 FAS分析，2組患者治療前TC、TG、HDL-C比較，差異無統計學意義（P>0.05），完成治療后2組較治療前TC、TG顯著下降，HDL-C顯著升高（P<0.05），完成治療后觀察組患者以上指標顯著優于對照組（P<0.05），PPS和FAS結果相似。見表1。

2.2 炎性反應指標比較 FAS分析，2組患者治療前TNF-α、CRP、IL-6比較，差異無統計學意義（P>0.05），完成治療后2組以上指標較治療前顯著下降（P<0.05），完成治療后觀察組患者以上指標顯著優于對照組（P<0.05），PPS和FAS結果相似。見表2。

2.3 血管內皮功能指標比較 FAS分析，2組患者治療前NO、ET-1、TXB2比較，差異無統計學意義（P>0.05），完成治療后2組ET-1、TXB2較治療前顯著下降、NO顯著升高（P<0.05），完成治療后觀察組患者以上指標顯著優于對照組（P<0.05），PPS和FAS結果相似。見表3。

2.4 療效比較 FAS分析，完成治療后觀察組患者顯效率、總有效率明顯高于對照組（P<0.05），PPS和FAS結果相似。見表4。

2.5 安全性比較 FAS分析，對照組不良反應率6.34%，觀察組4.76%，2組比較差異無統計學意義（P>0.05），PPS和FAS結果相似。見表5。

3 討論

冠心病心絞痛病機是因操勞過度損傷心脾后氣血生化乏源，或因寒濕邪氣外侵，氣血運行不暢，或飲食不節損傷脾胃，痰濕內生，阻礙心脈，或七情內傷氣血瘀滯，致使氣血陰陽虧虛而發病，在治療上則要益氣活血、通絡止痛[10]。

通心絡膠囊由冰片、全蝎、蜈蚣、水蛭、人參、土鱉蟲、檀香、蟬蛻、赤芍、酸棗仁、乳香、降香組成，其主要功效是益氣活血、通絡止痛。方中以人參為君，補益作用好，且補氣尤甚，而氣行則血行;以水蛭、全蝎為臣藥，水蛭能逐瘀通絡，全蝎通絡散結[11];以土鱉蟲、蟬蛻、赤芍、酸棗仁為佐藥，土鱉蟲能逐瘀通絡，加強水蛭逐瘀通絡功效;蟬蛻息風解痙，能助蜈蚣、全蝎祛風解痙;赤芍涼血化瘀，可制約人參溫性，酸棗仁能養血安神，化瘀不傷正。余藥為使藥，均為芳香化濕藥物，諸藥合用能通絡[12]。故本膠囊能益氣固本，活血通絡，祛風解痙。現代藥理學認為，人參皂苷能調節機體脂類代謝，擴張冠狀動脈血液循環;全蝎、蜈蚣等鎮痛效果滿意;蟬蛻能顯著阻斷機體交感神經傳導，能延緩心率[13];赤芍能改善冠狀動脈血流流變性，能促進微循環;水蛭、土鱉蟲能有效改善血流流變學，防止血栓形成[14]。報道[15]稱，芳香類藥物能擴張冠狀動脈，修復心肌，改善動脈痙攣，降低血壓，能促進心肌細胞吸收葡萄糖，從而減少乳酸含量和稀釋血液黏稠度，抑制炎性反應，避免血栓形成等。文獻[16]認為，通心絡膠囊能改善心肌重構，減輕心臟前后負荷，降低心律失常，保護心肌順應性，改善心肌收縮功能。

報道[17]稱，血管內皮功能障礙是冠心病發展獨立危險因素，NO能促進鈣-鈉離子通透，能增加鈣離子通透性，舒張血管?？煽寡“寰奂?，防止血栓;ET-1能舒張平滑肌，收縮血管;TBX2誘導血小板聚集，能造成動脈粥樣硬化，結果顯示，通心絡膠囊運用后能提高NO含量，抑制ET-1、TBX2水平，這說明能改善血管內皮功能。脂質浸潤學說是冠心病獨立影響因素，控制血脂功能對冠心病病情演變有重要指導意義[18]，結果顯示通心絡膠囊能改善HDL-C水平，這說明能促進改善脂質代謝。炎性反應一直是參與冠心病各個階段，CRP促進炎性反應細胞黏附和遷移，能激活T淋巴細胞，加速動脈粥樣硬化，TNF-α誘導IL-1等炎性細胞釋放，損傷血管內皮功能，IL-6是冠狀動脈硬化重要危險因素，能增加血液粘稠度，促進血小板聚集[19-20]。結果顯示，通心絡膠囊能抑制炎性反應，降低其水平，可見通心絡膠囊在

治療冠心病心絞痛上能抑制炎性反應，改善高血脂狀態，軟化血管，促進冠狀動脈循環。

本研究從隨機、雙盲、安慰劑平行對照、多中心進行臨床試驗，效果確切，可信度高，但本研究仍存在缺陷，因冠心病心絞痛治療以阻止冠狀動脈粥樣硬化發展、防止血管堵塞、預防心肌梗死為目標，其根本是改善生命質量和延長存活期。而本次研究著重是對影響其療效指標進行著手，缺乏心血管事件、病死率等觀察，同時，未對冠心病心絞痛進行中醫辨證分型，缺乏辨證論治，這以上以后需進一步探討的內容。

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（2018-11-05收稿 責任編輯：徐穎）

基金項目：河南省科技攻關項目（301072300450410）作者簡介：王明磊（1979.03—），女，碩士研究生，主治醫師，研究方向：中西醫結合治療冠心病，E-mail：wminglei88@126.com