益癸方聯(lián)合芬嗎通治療圍絕經(jīng)期綜合征的療效研究

吳紅艷 黃飛翔 賈涔琳

摘要 目的：探討益癸方聯(lián)合芬嗎通治療圍絕經(jīng)期綜合征的療效。方法：選取2015年1月至2017年12月南京醫(yī)科醫(yī)科大學(xué)附屬杭州醫(yī)院收治的圍絕經(jīng)期婦女266例作為研究對(duì)象，按照治療不同的治療方法分為西藥組（芬嗎通）（n=85）、中藥組（益癸方）（n=61）、中西藥組（同時(shí)服用芬嗎通和益癸方）（n=80）。比較分析治療前后3組患者的Kupperman評(píng)分及FSH、LH、E2、TC、TG、HDL、LDL、ALT、AST水平。結(jié)果：初診時(shí)3組患者Kupperman評(píng)分，F(xiàn)SH、LH、E2、血脂水平、肝酶水平比較，差異均無(wú)統(tǒng)計(jì)學(xué)意義（均P>0.05）。治療3個(gè)月后，與治療前比較，3組患者FSH、LH、LDL水平及Kupperman評(píng)分顯著下降，E2水平顯著升高，差異均有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義（均P<0.05）;3組患者肝酶水平無(wú)顯著變化，差異均無(wú)統(tǒng)計(jì)學(xué)意義（均P>0.05）。中西藥組與西藥組、中藥組比較，Kupperman評(píng)分及FSH水平下降更為顯著，且西藥組療效優(yōu)于中藥組，差異均有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義（均P<0.05）。結(jié)論：中藥益癸方、西藥芬嗎通及兩者的聯(lián)合治療均可改善圍絕經(jīng)期癥狀，降低FSH、LDL水平，且對(duì)肝功能無(wú)顯著影響，而益癸方聯(lián)合芬嗎通的治療方案療效更為顯著。

關(guān)鍵詞 益癸方;芬嗎通;圍絕經(jīng)期綜合征;肝酶;Kupperman評(píng)分

Abstract Objective：To explore the effect of Yigui Decoction combined with Femoston on perimenopausal syndrome.Methods：The 266 cases of perimenopausal women were recruited from the gynecology outpatient in the Hangzhou Women′s Hospital from January 2015 to December 2017.They were divided into a western medicine group（Femoston）of 85 cases，a Chinese medicine group（Yigui Decoction）of 61 cases，and a Chinese medicine and western medicine group（taking both Femoston and Yigui Decoction）of 80 cases according to different treatment methods.Kupperman Mnopause Index（KMI），follicle stimulating hormone（FSH），luteinizing hormone（LH），estradiol（E2），TC，TG，HDL，LDL，ALT，AST were measured before and after 3 months treatment，respectively.Results：There were no significant differences in the FSH，LH，E2，blood lipid levels，liver enzyme levels and Kupperman scores in the 3 groups before treatment（all P>0.05）.The FSH，LH，LDL levels and Kupperman scores were significantly decreased while E2 level was increased obviously after 3 months treatment compared with those before treatment in the 3 groups（all P<0.05）.And there were no significant change in liver enzyme levels in the 3 groups（all P>0.05）.Compared with the western medicine group and the Chinese medicine group，Kupperman score and FSH level in the Chinese medicine and western medicine group were significantly decreased.The effects of western medicine group were better than those of Chinese medicine group，and the difference was statistically significant（all P<0.05）.Conclusion：Chinese medicine Yigui Decoction，western medicine Femoston and combination of both all can improve perimenopausal syndrome，decrease FSH，LDL levels，and has no significant effects on liver function.The treatment of Yigui Decoction combined with Femoston is more effective.

Key Words Yigui Decoction; Femoston; Perimenopausal syndrome; Liver enzyme; Kupperman score

中圖分類(lèi)號(hào)：R271.11 文獻(xiàn)標(biāo)識(shí)碼：A doi：10.3969/j.issn.1673-7202.2019.10.023

圍絕經(jīng)期是女性一生中的重要轉(zhuǎn)折點(diǎn)，該時(shí)期女性的卵巢功能逐漸衰退，雌激素水平波動(dòng)性下降易導(dǎo)致各種圍絕經(jīng)期癥狀的出現(xiàn)及相關(guān)疾病的發(fā)生，如：潮熱出汗、失眠、抑郁焦慮、泌尿生殖道問(wèn)題等近期癥狀及骨質(zhì)疏松、心血管疾病、老年癡呆等遠(yuǎn)期并發(fā)癥，嚴(yán)重影響中老年女性生命質(zhì)量及生理心理健康[1-2]。目前已證實(shí)絕經(jīng)激素治療（Menopausal Hormone Therapy，MHT）療效顯著，能緩解圍絕經(jīng)期相關(guān)癥狀，降低心血管疾病、結(jié)直腸癌、骨質(zhì)疏松等的發(fā)生風(fēng)險(xiǎn)[3]。但我國(guó)許多婦女對(duì)激素補(bǔ)充治療存在排斥及恐懼心理;而部分圍絕經(jīng)期婦女存在MHT的慎用情況及禁忌證或是MHT后癥狀控制不理想。近年來(lái)有關(guān)中藥治療能有效緩解圍絕經(jīng)期相關(guān)癥狀的報(bào)道使得我國(guó)婦女對(duì)中藥治療有較高的接受度和依從性[4]。中藥益癸方是在圍絕經(jīng)期“天癸不足”的基礎(chǔ)上擬定，方藥中成分有補(bǔ)肝腎、益精血、養(yǎng)心神、助睡眠、補(bǔ)腎益陰等作用，理論上可緩解圍絕經(jīng)期癥狀。故本文探討了自擬中藥益癸方、西藥芬嗎通及兩者聯(lián)合用藥在治療圍絕經(jīng)期綜合征的療效，現(xiàn)報(bào)道如下。

1 資料與方法

1.1 一般資料 選取2015年1月至2017年12月在杭州市婦產(chǎn)科醫(yī)院婦科門(mén)診就診的300例圍絕經(jīng)期婦女，剔除不合格者（基本信息和實(shí)驗(yàn)室檢查結(jié)果采集不完整、改良Kupperman評(píng)分量表填寫(xiě)完整率<90%），共納入266例作為研究對(duì)象，平均年齡（49.80±2.72）歲。其中，西藥組[芬嗎通1片/d口服（第1～14片含1 mg 17-β-雌二醇，第15～28片含1 mg 17-β-雌二醇+10 mg地屈孕酮，荷蘭雅培公司生產(chǎn)）]85例，平均年齡（50.05±2.67）歲;中藥組（益癸方每日1劑，口服，方藥組成為枸杞子、黃精、郁金、墨旱蓮、當(dāng)歸、黑大豆各10 g;首烏藤、茯苓、丹參各15 g，阿膠珠9 g，紅景天6 g，每日1劑，煎熬20 min，取汁400 mL，分早晚2次服）61例，平均年齡（49.89±2.82）歲;中西藥組（同時(shí)服用I/10芬嗎通和益癸方，服藥方法同上）80例，平均年齡（49.46±2.63）歲。3組患者初診時(shí)年齡、身高、體質(zhì)量、體質(zhì)量指數(shù)（BMI）比較，差異均無(wú)統(tǒng)計(jì)學(xué)意義（均P>0.05）。見(jiàn)表1。本研究經(jīng)過(guò)院級(jí)倫理委員會(huì)批準(zhǔn)及患者知情同意。

1.2 診斷標(biāo)準(zhǔn)

1.2.1 西醫(yī)診斷標(biāo)準(zhǔn) 參照第8版《婦產(chǎn)科學(xué)》，圍絕經(jīng)期雌激素水平波動(dòng)性下降、FSH水平升高導(dǎo)致的以自主神經(jīng)功能紊亂、代謝障礙為主的一系列征候群，稱(chēng)為圍絕經(jīng)綜合征，包括：潮熱出汗、性功能障礙、情緒變化、泌尿生殖系統(tǒng)萎縮、骨量丟失等。10個(gè)月內(nèi)相鄰兩次月經(jīng)周期改變超過(guò)10 d且間隔4周以上連續(xù)2次測(cè)量FSH>40 IU/L并伴有圍絕經(jīng)期相關(guān)癥狀即可診斷。

1.2.2 中醫(yī)診斷標(biāo)準(zhǔn) 中醫(yī)診斷辨證標(biāo)準(zhǔn)采用《中醫(yī)婦科學(xué)》（第7版）的有關(guān)內(nèi)容擬定。選取證型為腎陰虛型，主癥：烘熱汗出，月經(jīng)紊亂或絕經(jīng);次癥：頭暈耳鳴、腰膝酸軟、失眠多夢(mèng)易驚、心煩不寧、或健忘、或口干咽燥、大便干結(jié);舌脈：舌紅少苔，或舌尖紅，苔薄或薄黃;脈細(xì)或細(xì)數(shù)或弦細(xì)數(shù)或沉細(xì)。主癥必備，次癥具備2項(xiàng)以上，結(jié)合舌脈方可診斷。

1.3 納入標(biāo)準(zhǔn) 1）年齡在45～55歲的圍絕經(jīng)期綜合征患者;2）符合上述西醫(yī)診斷標(biāo)準(zhǔn)及中醫(yī)證候辨證腎陰虛證標(biāo)準(zhǔn)者;3）精神正常者;4）能夠隨訪者;5）自愿簽署知情同意書(shū)者。

1.4 排除標(biāo)準(zhǔn) 1）年齡<45歲或>55歲者;2）雙側(cè)卵巢切除或患有卵巢器質(zhì)性病變者;3）近3個(gè)月內(nèi)服用過(guò)降壓藥、降糖藥、降脂藥或接受過(guò)激素治療;4）過(guò)敏體質(zhì)患者;5）合并心、腦、肝、腎等嚴(yán)重疾病者;6）妊娠或哺乳狀態(tài);7）依從性差者;8）需要服用其他藥物者;9）HRT禁忌證。

1.5 脫落與剔除標(biāo)準(zhǔn) 用藥過(guò)程中，出現(xiàn)病情加重或出現(xiàn)嚴(yán)重并發(fā)癥，需要改用其他治療方法者。出現(xiàn)嚴(yán)重過(guò)敏反應(yīng)或不良反應(yīng)者。不愿意繼續(xù)臨床試驗(yàn)，主動(dòng)要求終止者。

1.6 研究方法 每組患者初診時(shí)分別進(jìn)行Kupperman評(píng)分，并檢測(cè)3組患者用藥前卵泡刺激素（FSH）、黃體生成素（LH）、雌二醇（E2）、血清總膽固醇（TC）、三酰甘油（TG）、高密度脂蛋白（HDL）、低密度脂蛋白（LDL）、丙氨酸氨基轉(zhuǎn)移酶（ALT）、天門(mén)冬氨酸氨基轉(zhuǎn)移酶（AST）水平。治療3個(gè)月后再次進(jìn)行Kupperman評(píng)分，并再次檢測(cè)上述指標(biāo)。

1.7 觀察指標(biāo) 1）實(shí)驗(yàn)室檢測(cè)：所有對(duì)象禁食12 h后采集肘靜脈血10 mL，血液標(biāo)本離心后放入-80 ℃冰箱保存。所有指標(biāo)均在杭州市婦產(chǎn)科醫(yī)院檢驗(yàn)科測(cè)定，性激素測(cè)定采用貝克曼DXI800分析儀測(cè)定，試劑盒由貝克曼庫(kù)爾特商貿(mào)（中國(guó)）有限公司提供;TC、TG、HDL、LDL、ALT、AST采用貝克曼AU5821分析儀測(cè)定，TC、ALT、AST試劑盒由貝克曼庫(kù)爾特實(shí)驗(yàn)系統(tǒng)（蘇州）有限公司提供，TG試劑盒由寧波賽克生物技術(shù)有限公司提供，HLD、LDL試劑盒由寧波普瑞柏生物技術(shù)有限公司提供。2）改良Kupperman（Kupperman Menopause Index，KMI）評(píng)分法由主診醫(yī)生對(duì)研究對(duì)象進(jìn)行相應(yīng)癥狀評(píng)分。改良Kupperman評(píng)分量表由3大癥狀13項(xiàng)內(nèi)容組成。各內(nèi)容評(píng)分=基本分×相應(yīng)系數(shù)，總分為各內(nèi)容評(píng)分之和。

1.8 統(tǒng)計(jì)學(xué)方法 采用SPSS 20.0統(tǒng)計(jì)軟件對(duì)數(shù)據(jù)進(jìn)行分析。定量資料采用均數(shù)±標(biāo)準(zhǔn)差（±s）表示，組內(nèi)比較采用配對(duì)t檢驗(yàn)，組間比較采用單因素方差分析，其中組間兩兩比較采用LSD-t法。以P<0.05為差異有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義。

2 結(jié)果

2.1 3組患者治療前后性激素指標(biāo)及Kupperman評(píng)分比較 初診時(shí)，3組患者FSH、LH、E2水平及Kupperman評(píng)分比較，差異均無(wú)統(tǒng)計(jì)學(xué)意義（均P>0.05）。治療3月后與初診時(shí)比較，3組患者FSH、LH水平及Kupperman評(píng)分下降，E2水平升高，差異均有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義（均P<0.05）。其中，中西藥組與西藥組、中藥組比較，LH水平顯著下降，E2水平顯著升高，差異均有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義（均P<0.05）;西藥組與中藥組比較，LH、E2水平差異均無(wú)統(tǒng)計(jì)學(xué)意義（均P>0.05）。治療3個(gè)月后，3組患者FSH水平及Kupperman評(píng)分兩兩比較，差異均有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義（均P<0.05）。見(jiàn)表2。

2.3 3組患者治療前后血脂代謝指標(biāo)比較 初診時(shí)，3組患者血脂代謝指標(biāo)比較，差異均無(wú)統(tǒng)計(jì)學(xué)意義（均P>0.05）。治療3個(gè)月后與初診時(shí)比較，3組患者LDL水平均下降，差異均有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義（均P<0.05），TC、TG、HDL水平差異無(wú)統(tǒng)計(jì)學(xué)意義（均P>0.05）。治療3個(gè)月后，3組患者比較TC、TG、HDL、LDL水平無(wú)明顯變化，差異均無(wú)統(tǒng)計(jì)學(xué)意義（均P>0.05）。見(jiàn)表3。

2.4 3組患者治療前后肝功能指標(biāo)比較 初診時(shí)，3組患者GPT、GOT水平差異均無(wú)統(tǒng)計(jì)學(xué)意義（均P>0.05）。治療3個(gè)月后，與初診時(shí)比較、3組患者之間比較，GPT、GOT水平差異均無(wú)統(tǒng)計(jì)學(xué)意義（均P>0.05）。見(jiàn)表4。

3 討論

圍絕經(jīng)期綜合征是因卵巢功能減退，雌激素水平波動(dòng)或下降所致的以自主神經(jīng)系統(tǒng)功能紊亂合并神經(jīng)心理癥狀為主的綜合征，包括潮熱出汗、泌尿生殖道癥狀、頭暈失眠、骨質(zhì)疏松等[5];同時(shí)，圍絕經(jīng)期雌激素水平下降亦可導(dǎo)致血脂代謝異常。絕經(jīng)激素治療（MHT）是治療圍絕經(jīng)期綜合征的主要方法，可改善和維持女性健康[6]。本研究結(jié)果表明：芬嗎通治療3個(gè)月后圍絕經(jīng)期婦女Kupperman評(píng)分、FSH水平降低，E2水平升高。MHT不僅可有效緩解圍絕經(jīng)期癥狀、預(yù)防骨質(zhì)疏松，也有利于血脂代謝及體脂分布[7-8]。韓國(guó)的一項(xiàng)研究表明MHT可有效降低TC、TG、LDL水平，但對(duì)HLD水平無(wú)明顯影響[9];這與本研究中芬嗎通、益癸方及兩者的聯(lián)合治療均可降低LDL水平，但對(duì)TC、TG、HLD水平無(wú)明顯影響的結(jié)果不一致。造成上述不同的原因是血脂水平與雌激素的類(lèi)型、劑量、給藥途徑及用藥時(shí)間有關(guān)[9-10]。同時(shí)，雌激素對(duì)血脂的調(diào)節(jié)作用與合用的孕激素類(lèi)型有關(guān)：黃體酮有較強(qiáng)的孕激素和抗雌激素活性，對(duì)脂質(zhì)代謝具有中性作用[11];醋酸甲羥孕酮（MPA）具有較高的孕激素活性和較好的生物利用度，是孕激素和糖皮質(zhì)激素受體的激動(dòng)劑，可使體內(nèi)糖皮質(zhì)激素增加，不利于血脂代謝[11];芬嗎通中孕激素成分地屈孕酮在化學(xué)和生物學(xué)上與天然黃體酮相似，其分子結(jié)構(gòu)在碳-6和碳-7之間具有額外的雙鍵，具有有效的孕激素和抗雌激素活性，而無(wú)雌激素、雄激素、抗雄激素及糖皮質(zhì)激素活性[12]，其與雌激素聯(lián)合用藥時(shí)，對(duì)雌激素作用無(wú)明顯影響[11]。McKenzie J等研究表明：持續(xù)半年低劑量雌激素連續(xù)聯(lián)合HRT可降低血清肝酶水平[13]，而本研究結(jié)果表明芬嗎通及益癸方對(duì)肝功能均無(wú)明顯影響，分析其原因肝酶水平受用藥時(shí)間等多因素影響，本研究?jī)H觀察了用藥3月的療效，長(zhǎng)時(shí)間的用藥可能會(huì)使肝酶水平下降。MHT雖然可緩解圍絕經(jīng)期癥狀、促進(jìn)血脂代謝，但可能存在一些不利影響，如血栓栓塞性疾病、中風(fēng)、乳腺腫瘤等[14]，使得許多婦女對(duì)絕經(jīng)激素治療存在擔(dān)憂(yōu)。

近年研究表明，中藥在有效緩解圍絕經(jīng)期綜合征的同時(shí)又具有較高的安全性。中醫(yī)認(rèn)為，女性絕經(jīng)前后，腎氣由盛轉(zhuǎn)衰，天癸由少漸至衰竭，沖任二脈逐漸衰弱。《黃帝內(nèi)經(jīng)素問(wèn)注證發(fā)微》及《類(lèi)經(jīng)》皆指出天癸在陰陽(yáng)屬性中屬于陰，天癸衰少，即是人體陰精衰少”。天癸不足、腎陰虧虛”是導(dǎo)致圍絕經(jīng)期癥狀發(fā)生發(fā)展的主要病因，“益癸方”即是在“天癸不足”的基礎(chǔ)上擬定。本研究表明益癸方可改善圍絕經(jīng)期癥狀，降低FSH水平，身高E2水平。益癸方中枸杞“補(bǔ)益精氣，強(qiáng)盛陰道”，補(bǔ)益肝腎而助先天之精。首烏藤補(bǔ)肝腎，益精血，可養(yǎng)心安神[15]。紅景天“輕身益氣，不老延年”、能補(bǔ)腎，理氣養(yǎng)血、益智養(yǎng)心，其提取物可清除自由基，促進(jìn)細(xì)胞代謝，抑制細(xì)胞退化、變性和凋亡，延緩細(xì)胞老化，提高機(jī)體對(duì)缺氧的耐受性，增強(qiáng)對(duì)疲勞的抵抗作用[16]。當(dāng)歸味甘而重，專(zhuān)能補(bǔ)血;氣輕而辛，又能行血。脾主后天，茯苓健脾，助后天氣血生化而資先天之腎精，既可安神又能助眠。茯苓提取物可增強(qiáng)氧化歧化酶活性、降低過(guò)氧化酶活性，提高抗氧化能力，從而達(dá)到抗衰老作用[17]。黑大豆色黑而入腎，可補(bǔ)腎之不足，又有活血利水之功效”。陰血不足者，補(bǔ)之以味，阿膠之甘以補(bǔ)陰血”，阿膠具滋陰補(bǔ)血之功效，可抗疲勞，并通過(guò)緩解卵巢顆粒細(xì)胞的凋亡保護(hù)卵巢功能[18]。本研究結(jié)果表明：益癸方可降低圍絕經(jīng)期婦女LDL水平，益癸方中黃精，“得坤土之精粹”“獲天地之精”，可“補(bǔ)諸虛，止寒熱，填精髓”，是補(bǔ)益類(lèi)中藥的上品，具有補(bǔ)腎益陰的作用，對(duì)氧自由基有清除作用，能延緩衰老，改善記憶，降低血脂水平[19]。丹參具有《本草匯言》記載：“丹參，善治血分，去滯生新，調(diào)經(jīng)順脈之藥也。活血通經(jīng)、清心除煩、涼血消癰的功效”，郁金行氣解郁、清心涼血，丹參、郁金均可改善血循環(huán)，保護(hù)肝功能[20-21]。

中藥益癸方全方共奏補(bǔ)腎陰益陰，養(yǎng)血安神之效，腎水足，肝血旺，心神定，則諸癥自消。現(xiàn)代藥理研究則提示中藥組方具有保護(hù)卵巢、保護(hù)肝臟、抗疲勞、鎮(zhèn)靜助眠等功效，可用于緩解圍絕經(jīng)期相關(guān)癥狀。本研究中納入了中西藥聯(lián)合組，即芬嗎通聯(lián)合益癸方治療圍絕經(jīng)期綜合征，在適量補(bǔ)充雌激素，快速控制癥狀的同時(shí)，采用中醫(yī)辨證施治，填精補(bǔ)腎，補(bǔ)益氣血，調(diào)理陰陽(yáng)，恢復(fù)機(jī)體臟腑平衡。本研究結(jié)果表明：益癸方聯(lián)合芬嗎通治療3月后Kupperman評(píng)分、FSH水平顯著降低，E2水平顯著升高，且療效優(yōu)于單純中藥益癸方或西藥芬嗎通的治療，這與國(guó)內(nèi)的多項(xiàng)研究[4，22-23]結(jié)果一致。中西醫(yī)結(jié)合治療體現(xiàn)了中醫(yī)學(xué)的“急則治標(biāo)，緩則治本”，或“標(biāo)本同治”“治病必求于本”的治療原則，故能提高療效，中西醫(yī)結(jié)合治療，雙管齊下，可提高圍絕經(jīng)期女性的生命質(zhì)量。

綜上所述，益癸方及芬嗎通均能有效緩解圍絕經(jīng)期綜合征及降低低密度脂蛋白水平，而益癸方聯(lián)合芬嗎通的激素補(bǔ)充治療對(duì)圍絕經(jīng)期癥狀的改善更為顯著。中藥益癸方及西藥芬嗎通對(duì)肝功能均無(wú)影響。因此，益癸方治療圍絕經(jīng)期綜合征有確切的療效及安全性，益癸方聯(lián)合芬嗎通的用藥方案則具有更顯著的療效，且無(wú)明顯不良反應(yīng)，但仍需大樣本及長(zhǎng)時(shí)間的用藥觀察研究進(jìn)一步證實(shí)。

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（2019-02-20收稿 責(zé)任編輯：王明）