溫經開郁法治療慢性乙型肝炎的隨機平行對照研究

吳藝鋒 黃臘平 陳聲鑫

摘要 目的：探究溫經開郁法對慢性乙型肝炎（CHB）的療效。方法：選取2016年6月至2019年1月廣東省中西醫(yī)結合醫(yī)院收治的CHB患者26例作為研究對象，按照就診順序編號隨機分為對照組和觀察組，每組13例。對照組予恩替卡韋治療，觀察組在對照組基礎上加用溫經開郁顆粒，均同時治療24周。觀察2組患者治療前、完成治療后淋巴細胞亞群、谷丙轉氨酶（ALT）、谷草轉氨酶（AST）、ALT/AST比值、谷氨酰轉移酶（GGT）、透明質酸酶（HA）、層黏蛋白（LN）、Ⅲ型前膠原N端肽（PⅢNP）、Ⅳ型膠原（CⅣ）、乙肝病毒脫氧核糖核酸（HBV-DNA）、慢性肝病問卷（CLDQ）評分變化并比較，并進行療效評價。結果：1）對照組治療前、完成治療后CD4+、CD8+、CD4+/CD8+比較，差異無統(tǒng)計學意義（P>0.05），完成治療后觀察組CD4+、CD4+/CD8+較治療前均顯著升高，CD8+較治療前顯著下降（P<0.05），完成治療后觀察組CD4+、CD4+/CD8+顯著高于對照組，CD8+顯著低于對照組（P<0.05）。2）完成治療后2組患者ALT、AST、ALT/AST比值、GGT較治療前均顯著下降（P<0.05），且觀察組以上指標下降均顯著低于對照組（P<0.05）。3）完成治療后2組患者HA、LN、PⅢNP、CⅣ較治療前均顯著下降（P<0.05），完成治療后觀察組以上指標均顯著低于對照組（P<0.05）。4）完成治療后2組患者腹部癥狀、困乏、系統(tǒng)癥狀、活動能力、情感、焦慮積分較治療前均顯著升高（P<0.05），完成治療后觀察組以上積分均顯著高于對照組（P<0.05）。5）完成治療后觀察組顯效率、總有效率均顯著高于對照組比較，差異有統(tǒng)計學意義（P<0.05）。結論：溫經開郁法能提高CHB免疫功能，改善肝功能和肝纖維化，提高生命質量。

關鍵詞 溫經開郁;慢性乙型肝炎;恩替卡韋;淋巴細胞亞群;肝功能;肝纖維化;慢性肝病問卷評分;療效

Abstract Objective：To explore the therapeutic effect of warming meridians and opening depression on chronic hepatitis B（CHB）.Methods：A total of 26 CHB patients hospitalized in Guangdong Integrated Traditional Chinese and Western Medicine from June 2016 to January 2019 were randomly divided into a control group（13 cases）and an observation group（13 cases）according to the order of visit.The control group was treated with entecavir，while the observation group was treated with Wenjing Kaiyu Granules on the basis of the control group for 24 weeks.Lymphocyte subsets，alanine aminotransferase（ALT），aspartate aminotransferase（AST），ALT/AST，glutamyltransferase（GGT），hyaluronidase（HA），laminin（LN），procollagen type III N-terminal peptide（P III NP），collagen type IV（C IV）were observed before and after treatment.The changes of chronic liver disease questionnaire（CLDQ）scores were compared and evaluated after treatment.Results：1）There was no significant difference in CD4+，CD8+，CD4+/CD8+ in the control group before and after treatment（P>0.05）.After treatment，CD4+，CD4+/CD8+ in the observation group increased significantly，while CD8+ decreased significantly（P<0.05）.After treatment，CD4+，CD4+/CD8+ in the observation group was significantly higher than that in the control group，and CD8+ in the observation group was significantly lower than that in the control group（P<0.05）.2）After treatment，ALT，AST，ALT/AST，GGT and in the 2 groups were significantly lower than those before treatment（P<0.05），and the above indexes in the 2 groups were significantly lower than those in the control group（P<0.05）.3）After treatment，HA，LN，P III NP，C IV and HBV-DNA in the 2 groups decreased significantly compared with those before treatment（P<0.05），and the above indexes in the observation group were significantly lower than those in the control group（P<0.05）.4）The scores of abdominal symptoms，sleepiness，systemic symptoms，activity ability，emotion and anxiety in the 2 groups after treatment were significantly increased than those before treatment（P<0.05），and those in the observation group after treatment were significantly higher than those in the control group（P<0.05）.After the completion of treatment，the marked efficiency and total efficiency of the observation group were significantly higher than those of the control group，and the difference was statistically significant（P<0.05）.Conclusion：Warming meridians and opening depression method can improve CHB immune function，liver function and liver fibrosis，and improve the quality of life.

Key Words Warming meridians and opening depression; Chronic hepatitis B; Entecavir; Lymphocyte subsets; Liver function; Liver fibrosis; Chronic liver disease questionnaire score; Curative effect

中圖分類號：R256.4 文獻標識碼：A doi：10.3969/j.issn.1673-7202.2019.10.036

慢性乙型肝炎（Chronic Hepatitis B，CHB）是由于乙型肝炎病毒引起的傳染性疾病，是危害人類健康的主要疾病之一，WHO報道稱，全球有約20億人感染乙型肝炎病毒，其中約有1/9為慢性感染者。每年約有65萬人因乙型肝炎病毒感染致使肝衰竭、肝硬化和肝細胞癌。流行病學調查顯示，我國60歲內人群乙肝表面抗原陽性者約為7.2%，這表示我國HBeAg者有9 000多萬，其中CHB約有2 000萬，CHB嚴重威脅人類健康，給人民帶來巨大疾病負擔[1-2]。恩替卡韋作為治療CHB常見抗病毒藥物，其為環(huán)戊酰鳥苷類似物，其抑制乙肝病毒強效、迅速，是目前廣泛運用在治療上治療CHB的藥物，但長期使用病毒耐藥性增加，會出現反跳現象。而中醫(yī)學在治療慢性乙肝方面有獨特優(yōu)勢，中醫(yī)藥辨證論治不僅能減輕臨床癥狀，改善體征，且能調節(jié)機體免疫功能，增加抗病毒效果，且有抗炎、抗纖維化、抗癌作用。研究[3]稱，中醫(yī)藥多機體免疫功能有多靶點、多層次調節(jié)作用，通過中醫(yī)藥能提高免疫功能，提高慢性乙肝對抗病毒藥物早期應答率，對抗炎性反應，促進肝細胞修復，提高乙肝病毒DNA轉陰率，能阻止纖維化進一步發(fā)展。中醫(yī)學將此病歸屬為“黃疸”“郁證”范疇，辨證分型有肝郁脾虛型、肝膽濕熱型、肝腎陰虛型、脾虛濕困型，其中以肝郁脾虛型最常見，本次研究就采用溫經開郁法治療肝郁脾虛型CHB取得很好效果，現總結報道如下。

1 資料與方法

1.1 一般資料 選取2016年6月至2019年1月廣東省中西醫(yī)結合醫(yī)院收治的CHB患者26例作為研究對象，按照就診順序編號隨機分為對照組和觀察組，每組13例。2組患者年齡、性別、病程、癥狀積分、ALT、AST、臨床癥狀比較，差異無統(tǒng)計學意義（P>0.05），具有可比性。見表1。本方案經醫(yī)院倫理委員會審核批準[倫理審批號：2016（倫）審第1號]。

1.2 診斷標準 CHB西醫(yī)診斷標準參考中華醫(yī)學會肝病學分會、中華醫(yī)學會感染病學分會制定的《慢性乙型肝炎診斷標準》，HBsAg陽性慢性乙型肝炎為血清HBsAg、HBeAg陽性，抗-HBe陰性，HBV-DNA陽性，ALT持續(xù)升高，肝組織學檢查有肝炎病變。HBeAg陰性慢性乙型肝炎為血清HBsAg陽性，HBeAg持續(xù)陰性，抗HBe陽性，HBV-DNA陽性，ALT持續(xù)異常，或肝組織學檢查有肝炎病變[4]。中醫(yī)診斷標準參考《中藥新藥臨床研究指導原則》進行，辨證為“脅痛”，證型為肝郁脾虛證。主癥為脅肋脹痛、情緒抑郁、納差或食后胃脘脹痛，倦怠乏力。次癥為口淡乏味、便溏不爽、噯氣、乳房脹痛，舌質紅淡、苔薄白或薄黃、脈弦緩[5]。

1.3 納入標準 1）符合以上診斷標準者;2）年齡18～70歲，性別不限;3）病史資料完整;4）患者簽署知情同意書;5）血清ALT≤20倍正常最高上限，TBIL<10倍正常最高上限;6）血清HBeAg陽性。

1.4 排除標準 1）經確診為藥物性或自身免疫性肝病以及其他肝病患者;2）長期酗酒史或本身有非酒精性脂肪肝肝炎患者;3）有明確心、腦、腎和造血系統(tǒng)等嚴重原發(fā)性疾病;4）有明顯不適其他消化系統(tǒng)疾病;5）精神病、妊娠或哺乳期婦女;6）正在參加其他干預措施臨床試驗者，對治療藥物過敏者。

1.5 脫落與剔除標準 1）自行退出患者;2）依從性差，無法判斷療效者;3）發(fā)生嚴重不良事件或出現特殊生理變化者。

1.6 治療方法 對照組予馬來酸恩替卡韋（正大天晴藥業(yè)集團股份有限公司，國藥準字H20100019）0.5 mg睡前口服，1次/d，連續(xù)治療24周。觀察組在對照組基礎上加用溫經開郁顆粒治療。藥物組成有柴胡20 g、烏梅15 g、天花粉15 g、葉下珠15 g、黃芪30 g、牡蠣30 g、虎杖10 g、梔子10 g、赤芍15 g、白芍15 g組成，由康美醫(yī)藥公司生產，每日1劑，溫水沖服，連續(xù)治療24周。另外隨癥加減，肝氣郁結加郁金、陳皮、香附各10 g;脾虛泄瀉加白扁豆、蓮須各10 g;久病乏力無神加當歸、黃芪、丹參各10 g;轉氨酶升高加五味子、女貞子各10 g;肝脾腫大加丹參、鱉甲各10 g;肝纖維化加穿山甲、土鱉蟲各10 g;煩躁不安加酸棗仁、石菖蒲、牡蠣各10 g。

1.7 觀察指標

觀察2組患者治療前、完成治療后T淋巴細胞亞群、肝功能、CLDQ積分、肝纖維化變化并比較，完成治療后進行療效評價。

1.7.1 2組患者T淋巴細胞亞群比較 觀察2組患者治療前、完成治療后T淋巴細胞亞群CD4+、CD8+、CD4+/CD8+變化并比較。空腹抽取靜脈血5 mL，3 000 r/min離心15 min后取上層清液，分別在治療前、完成治療后采用間接免疫熒光法檢測以上水平[6]。

1.7.2 2組患者肝功能等指標評價 觀察2組患者治療前、完成治療后ALT、AST、ALP、GGT變化并比較。空腹抽取靜脈血3 mL，3 000 r/min離心15 min，-70 ℃冰箱中保存，采用酶聯(lián)免疫吸附法檢測，試劑盒均由貴州拜仁公司提供[7]。

1.7.3 2組患者肝纖維化等指標評價 觀察2組患者治療前、完成治療后HA、LN、PⅢNP、CⅣ變化并比較。空腹抽取靜脈血3 mL，3 000 r/min離心15 min，-70 ℃冰箱中保存，采用酶聯(lián)免疫吸附法檢測[8]。

1.7.4 2組患者慢性肝病問卷積分比較 CLDQ總共有29個項目，每個項目有1～7分，1分為總是如此，7分為從來沒有。分為6個領域，分別為腹部癥狀、困乏、系統(tǒng)癥狀、活動能力、情感、焦慮，分別有3個、5個、5個、3個、8個、5個項目，分數越高則生命質量越高。分別在治療前、完成治療后進行CLDQ積分評價[9]。

1.8 療效判定標準 顯效為臨床癥狀消失，肝功能完全恢復正常，HBV-DNA轉陰，CLDQ評分改善20%以上;有效為癥狀明顯減輕，肝功能檢查較治療前下降1/2以上，HBV-DNA下降大于2 log，CLDQ評分改善10% ～20%;無效為未達到上述標準者[10]。

1.9 統(tǒng)計學方法 采用SPSS 22.0統(tǒng)計軟件進行數據分析，計量資料用均數±標準差（±s）表示，本研究所有數據均符合正態(tài)分布，用t檢驗，以P<0.05為差異有統(tǒng)計學意義。

2 結果

2.1 2組患者T淋巴細胞亞群指標比較 對照組治療前、完成治療后CD4+、CD8+、CD4+/CD8+比較，差異無統(tǒng)計學意義（P>0.05），完成治療后觀察組CD4+、CD4+/CD8+較治療前均顯著升高，CD8+較治療前顯著下降（P<0.05），完成治療后觀察組CD4+、CD4+/CD8+顯著高于對照組，CD8+顯著低于對照組（P<0.05）。見表2。

2.2 2組患者肝功能指標比較 完成治療后2組患者ALT、AST、ALT/AST比值、GGT較治療前均顯著下降（P<0.05），完成治療后2組患者以上指標均顯著低于對照組（P<0.05）。見表3。

2.3 2組患者肝纖維化等指標比較 完成治療后2組患者HA、LN、PⅢNP、CⅣ較治療前均顯著下降（P<0.05），完成治療后觀察組以上指標均顯著低于對照組（P<0.05）。見表4。

2.4 2組患者CLDQ積分比較 完成治療后2組患者腹部癥狀、困乏、系統(tǒng)癥狀、活動能力、情感、焦慮積分較治療前均顯著升高（P<0.05），完成治療后觀察組以上積分均顯著高于對照組（P<0.05）。見表5。

2.5 2組患者療效比較 完成治療后觀察組顯效率、總有效率均顯著高于對照組比較，差異有統(tǒng)計學意義（P<0.05）。見表6。

3 討論

CHB是濕熱疫毒所致，病毒侵犯肝細胞是致病外因，正氣虛是致病內因，“正氣存內、邪不可干”“邪之所奏、其氣必虛”，該疾病病位在肝、脾、腎三臟，因脾為后天之本，是氣血生化之源，肝為剛臟，體陰而用陽，肝藏血，肝氣主升動、主疏泄，肝疏泄則調暢全身氣機以促進血液、津液輸布運行，心情愉悅。古籍稱“見肝之病，知肝傳脾，當先實脾”“木賴以土滋養(yǎng)，土得以木疏通”。針對肝郁脾虛證CHB，在治療要疏肝解郁、行氣健脾、清利濕熱、活血解毒[11]。

在本方中，以柴胡、黃芪為君，以赤芍、白芍、葉下珠、牡蠣、虎杖、梔子為臣藥，以烏梅、天花粉為佐使藥。柴胡辛散行氣，歸肝膽經，上能舉脾胃清陽，內能調暢氣機，外能疏散少陽之邪，是治療肝脾之要藥;黃芪甘溫入脾，能補中扶正，又能益氣生血、行氣利水，使氣血生化有源[12]。現代藥理學認為，柴胡中的柴胡皂苷能抗氧化損傷，抗炎，抗纖維化，調節(jié)免疫，黃芪能防治肝纖維化、調節(jié)免疫，其提取物能能特異性免疫抑制肝炎病毒;白芍酸甘斂陰、柔肝止痛，苦寒能養(yǎng)血平抑肝陽，解肝郁之痛。柴胡和白芍配伍一辛一酸、一散一斂，則行而不峻、動靜無慮，肝體得用。葉下珠、虎杖、梔子均能清熱解毒、利濕退黃[13]。從現代藥理學上看，葉下珠對肝細胞損害有保護作用，其提取物和純化物配成的2%水溶液和HBeAg陽性血清等量混勻，在恒溫下48 h被滅活，能抑制HBV-DNA聚合酶。虎杖、梔子能保護肝臟，抑制乙肝病毒，促進壞死、變性、脂肪樣肝細胞修復和再生，能促進轉氨酶下降[14];白芍中白芍總苷能保護肝臟，能增加小鼠吞噬細胞吞噬功能，增加淋巴細胞比率。牡蠣能平肝潛陽、重鎮(zhèn)安神、軟堅散結、收斂固澀，其歸肝膽經;赤芍苦、微寒，歸肝經，具有清熱涼血、活血祛瘀功效。其性酸斂陰柔，能活血止痛涼血[15]。烏梅性酸澀，歸肝脾大腸經，具有斂肺澀腸、生津作用，和白芍配伍能柔肝澀腸生津;天花粉為清熱瀉火之藥物，具有清熱瀉火、生津止渴、排膿消腫作用，歸肺胃經。現代藥理學認為，烏梅、天花粉能增加血清超氧化物歧化酶、谷胱甘肽過氧化物活性，清除氧自由基，減少脂質過氧化物，修復肝細胞生物膜活性，恢復肝組織及其結構。同時調節(jié)平滑肌、增強免疫、抗腫瘤、鎮(zhèn)痛和抗炎作用[16]。牡蠣中的牛磺酸和肝糖原能提高肝功能，恢復疲勞，增強體力，促進機體新陳代謝[17]。總之，溫經開郁顆粒能保肝降酶、能調節(jié)機體免疫功能。

恩替卡韋能競爭性抑制HBV-DNA聚合酶，參與HBV-DNA合成，阻止新鏈合成，抑制病毒復制，能實現血清HBV-DNA水平下降和轉陰，且轉陰率較高，能實現ALT正常，改善肝纖維化程度[18]。但其無法徹底清除細胞核內HBV共價閉合環(huán)狀DNA，且長期服用核苷似物在一定程度上會發(fā)生耐藥，會出現病毒變異，停藥后容易重啟病毒復制，短期內會加劇病情[19]。

結果顯示，運用溫經開郁顆粒治療CHB后能改善肝功能，降低肝纖維化，能促進T淋巴細胞亞群，提高機體免疫功能，能提高腹部癥狀、困乏、系統(tǒng)癥狀、活動能力、情感、焦慮CLDQ積分，促進HBV-DNA水平下降，這提示CHB能調節(jié)機體免疫、抗病毒多種途徑[20]，但CHB是一種需長期治療慢性進展性疾病，中西醫(yī)結合能發(fā)揮真正優(yōu)勢。

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（2019-03-13收稿 責任編輯：王明）