我院超說明書用藥管理體系構建的實踐與探索

黃亮 張伶俐 曾力楠 林蕓竹 張川 陳敏 劉丹

摘 要 目的：構建醫療機構超說明書用藥管理體系，規范醫療機構超說明書用藥行為，提升合理用藥水平。方法：建立我院基于循證研究的超說明書用藥管理制度，并開展臨床實踐，以超說明書用藥的備案條數、審批通過率等指標評價所建管理體系的運行效果。結果：自2011年起，我院逐步建立并完善了超說明書用藥管理制度，建立了多學科團隊參與、以藥品臨床證據質量分級為基礎的院內超說明書用藥的備案與審批模式。至2016年底，共提交超說明書備案252條，其中兒科159條（占59.77%）、婦產科93條（占34.96%）；在提交的超說明書備案藥品中，有181個通過審批，通過率為64.29%；專項處方點評提示住院醫囑中超說明書用藥醫囑呈下降趨勢，已備案的超說明書用藥醫囑比率從2013年的17.33%提升到2016年的84.00%。結論：構建的醫療機構超說明書用藥管理體系能有效促進臨床對超說明書用藥的認識，規范超說明書用藥行為。

關鍵詞 醫療機構；藥事管理；超說明書用藥；備案管理；證據質量

Practice and Exploration of the Construction of Management System for Off-label Drug Use in Our Hospital

HUANG Liang1，2，ZHANG Lingli1，2，ZENG Linan1，2，LIN Yunzhu1，2，ZHANG Chuan1，2，CHEN Min1，2，LIU Dan1，2 （1.Dept. of Pharmacy/Evidence-Based Pharmacy Center， West China Second University Hospital， Sichuan University， Chengdu 610041， China；2.Key Lab of Birth Defects and Related Diseases of Women and Children （Sichuan University）， Ministry of Education， Chengdu 610041， China）

ABSTRACT OBJECTIVE： To establish the management system for off-label drug use in a medical institutions， and to standardize the behaviors of off-label drug use and improve the rational drug use. METHODS： Based on evidence-based researches for off-label drug use， management system of off-label drug use was established in our hospital， and off-label drug use management was carried out. The effects of management system were evaluated with the number of records for off-label drug use and pass rate of approval as indexes. RESULTS： Since the year of 2011， the management system for off-label drug use had gradually established and improved in our hospital； the mode of registration and approval for off-label drug use was established by based on a multi-disciplinary team management and quality classification for clinical evidence. Up to 2016， a total of 252 records for off-label use were submitted， among which 159 （accounting for 59.77%） were for pediatrics and 93 （accounting for 34.96%） were for gynecology and obstetrics. Among the submitted records， 181 had passed the examination and approval， and the pass rate was 64.29%. Special prescription comments indicated that the numbers of off-label use medical orders in inpatient medical orders showed a downward trend， and the proportion of recorded medical orders of off-label use had increased from 17.33% in 2013 to 84.00% in 2016. CONCLUSIONS： The management system for off-label drug use in medical institutions can effectively improve the clinical understanding of off-label drug use， standardize the behavior of off-label drug use.

KEYWORDS Medical institutions； Pharmaceutical administration； Off-label drug use； Record management； Evidence quality

超說明書用藥是我國醫院藥事管理的焦點和難點問題，近年來隨著醫療行業風險防范意識的提升和相關領域研究證據的不斷增加，國家衛生主管部門、藥學行業協會及醫療機構藥事管理人員對超說明書用藥管理的必要性已形成共識，但對醫療機構管理體系的構建仍處于探索之中。2007年，四川大學華西第二醫院（以下簡稱我院）循證藥學團隊基于醫院管理需求，開始對超說明書用藥證據現狀和應對策略進行了系列探索性循證研究[1-6]，結果發現：（1）全球兒科超說明書用藥現象普遍存在。三級醫療機構發生率高于初級醫療機構，新生兒、嬰兒高于其他年齡組兒童；住院兒童發生率高于門診；最常見的超說明書用藥情況為超適用人群（年齡）用藥。此結果提示應開展我國兒童超說明書用藥多中心研究，為政策制訂提供基線證據[1-2]。（2）樣本醫院兒科超說明書用藥現象普遍存在，如2010年兒科門診處方超說明書用藥發生率40.88%，兒科住院醫囑中超說明書用藥發生率78.96%，與全球趨勢吻合，提示我國藥品說明書中兒童用藥信息嚴重缺乏，兒科執業風險高，急需國家制訂相關法律法規或指南以規范超說明書用藥行為。（3）全球已有多國針對超說明書用藥出臺相關法律法規和行業規范指南，其中7個國家有相關立法，允許合理的超說明書用藥，10個國家的政府部門或學術組織發布了相關指南或（和）建議[6]，這些規范主要涉及：1）獲取超說明書用藥相關信息與證據支持；2）患者知情同意；3）經倫理委員會或（和）藥事管理委員會批準；4）記錄原因及療效；5）監測不良反應[6]。

基于上述超說明書用藥系列研究結果，我院深入探索和實踐超說明書用藥制度管理，取得了一定成效，本文將以我院的實踐為例，闡述醫療機構超說明書用藥管理制度和管理措施的建立，為醫療機構超說明書用藥管理提供參考。

1 制度的制訂流程

臨床藥物治療是涉及醫療機構多部門、多學科的決策和處理過程，超說明書用藥作為臨床藥物治療問題，在管理制度的制訂過程中必然要充分體現多部門參與、多學科合作。

2011年，我院在醫院藥物治療學與藥事管理委員會（以下簡稱DTC）的部署下，首先由藥學部和醫務部初擬超說明書用藥管理制度草案，該草案交DTC并組織醫院管理部門、醫務部、臨床科室、藥學部、護理部、感染管理等相關專家多次討論反復修訂，最終由DTC將修訂稿提交醫學倫理委員會審議通過，并由DTC發文通知醫務部、臨床科室和藥學部遵照執行。從我院制度草案擬定到最終由DTC主任委員簽署同意到頒布施行，歷經了一年多時間。

2 主要的管理制度

超說明書用藥管理制度作為醫院藥事管理制度之一，應遵照醫院藥事管理制度的一般范例，包括目的、使用范圍、人員職責、制度正文及附錄表格，并將超說明書用藥的基本原則體現在制度中，包括：1）從患者治療需要出發，非研究性應用；2）循證醫學依據；3）DTC和倫理委員會討論同意；4）規范審批使用、流程；5）患者知情同意。

我院現行超說明書用藥管理制度包括以下4方面主要內容：1）超說明書用藥的定義；2）超說明書用藥的備案、收集與審批；3）超說明書用藥的臨床應用與知情同意；4）合理性監控與持續改進。

2.1 超說明書用藥的定義

明確“超說明書用藥”的概念是整個制度順利施行的前提，我院參考美國醫院藥師協會[7]和美國國立圖書館中“off label use”MeSH詞定義[8]，即：藥品用于某一疾病或健康狀況時，其使用超出藥品監督管理部門批準范圍的處方或用藥行為，在我國即為超出該藥品經國家食品藥品監督管理局批準的現行藥品說明書的內容范圍。

2.2 超說明書用藥的備案、收集與審批

2.2.1 超說明書用藥的備案流程 超說明書備案應基于臨床治療需要，由臨床科室提出，有循證證據支持，并經過DTC和倫理委員會審批。

我院超說明書備案流程如下：①DTC、醫務部通知臨床科室，收集超說明書用藥；②臨床科室填報《超說明書用藥備案申報表》，提交備案；③藥學部每年匯總申請表，臨床藥師審核證據，并提出備案建議；④DTC組織臨床、醫務、院感、護理等多學科專家審批；⑤DTC通過的備案提交倫理委員會審批；⑥DTC辦公室存檔備查，納入醫院處方集，并通知臨床和藥學部等相關部門參照執行。

2.2.2 超說明書用藥證據的分級與推薦 為確保超說明書用藥是基于當前最佳的循證醫學證據，并為了規范醫療機構在相關證據質量評價及作出推薦意見時有統一的標準，應基于循證醫學的證據質量評價和分級方法，建立超說明書證據分級與推薦標準。

參考GRADE（The Grading of Recommendation Assessment，Development and Evaluation）方法[9]，我院結合最新的《處方管理辦法》《醫院處方點評管理規范（試行）》等藥事管理法規要求及臨床證據來源特點，制訂了《超說明書用藥證據類型、質量分級、推薦意見及管理方法表》，并提交DTC通過，用于超說明書用藥證據的審核和推薦意見的判定。一般情況下，有高質量證據支持藥品的超說明書用藥，同意備案；證據為低質量證據的超說明書用藥，經討論后，部分可通過備案；無證據的超說明書用藥，不同意備案。已有說明書內的用法或已有相似超說明書用藥備案可替代時，原則上不再批準為超說明書備案。我院超說明書用藥證據類型、質量分級、推薦意見及管理方法見表1。

2.3 超說明書用藥的臨床應用與知情同意

臨床醫師是超說明書用藥的最終實踐者和責任人，為合理降低其執業風險，同時保障患者得到最佳治療并知曉相關風險的權益，在超說明書用藥管理中必須對臨床應用和知情同意進行規范。

我院制訂的超說明書用藥管理制度規定：臨床醫師使用經DTC批準的超說明書用藥，無需向DTC再次提出申請，但應向患者進行知情同意，告知患者為什么要超說明書用藥以及治療方案、預后及相關風險。住院患者須簽署書面知情同意書，并與患者病歷一同歸檔保存。知情同意書模板經倫理委員會審批，并嵌入醫院信息系統（HIS），方便臨床使用。

超說明書用藥的責任人為處方醫師，處方醫師應在考慮超說明書用藥時熟悉相關證據，必要時與上級醫師或臨床藥師商討。

另外，我院的超說明書用藥管理制度還規定：因患者病情需要，需臨時使用未經審批的超說明書用藥時，主治醫師須請臨床藥師及上級醫師會診，臨床藥師及上級醫師評估后提出會診意見，由主治醫師最終決定，并與患者簽署知情同意書。超說明書用藥相應責任由主治醫師承擔。臨時使用未經審批的超說明書用藥，僅限于住院患者。

2.4 合理性監控與持續改進

我院將超說明書用藥合理性的監控納入處方點評和醫療質控中，每季度由處方點評小組隨機抽取100張門診處方和30份住院病歷，評價內容：①超說明書用藥及其備案情況；②超說明書用藥醫囑是否按規定簽署知情同意書。點評結果經處方點評咨詢專家組審查后，再將點評結果和績效考核結果報DTC和醫療質量管理委員在院內進行通報。醫務部依據績效考核結果落實獎懲，在將處方點評結果納入相關科室及其工作人員的年度考核，并責成相關部門和科室完善相應的超說明書用藥備案并規范用藥管理。

3 執行和效果評價

3.1 超說明書備案收集情況

我院從2012年制度執行起，至2016年底共收到臨床科室提交的252條超說明書用藥備案，覆蓋所有臨床科室，其中兒科159條（占59.77%），婦產科93條（占34.96%），其他科室（麻醉、影像）14條（占5.26%）。兒科備案數量前三位的科室為新生兒科（54條，33.96%）、兒童血液腫瘤科（47條，29.56%）、兒童感染科（18條，11.32%）；婦產科備案數量前三位的科室為生殖內分泌科（30條，32.26%）、婦科腫瘤化療（18條，19.35%）及輔助生殖醫學科（11條，11.83%）。我院2012-2016年超說明書用藥備案及審批情況見表2。

3.2 超說明書備案審批情況

至2016年底，我院審批通過的超說明書備案藥品品種181個，占備案總數的64.29%；按世界衛生組織藥品解剖-治療-化學分類系統（ATC）分類，各類藥品分布情況見表3。

3.3 超說明書使用情況

從2013年至2016年，我院各季度30份抽樣病歷中的超說明書用藥醫囑數和已備案超說明書用藥醫囑數見圖1所示。

由圖1可見，從我院已開展的12期超說明書用藥處方點評結果看，我院住院醫囑中超說明書用藥備案率從2013年的17.33%提升到2016年的84.00%。另外，從2015年4季度開始點評知情同意書使用情況，至2016年4季度，我院住院超說明書用藥醫囑中知情同意書使用率為5.41%。

4 討論

4.1 結合藥事管理需求制訂超說明書用藥管理制度

超說明書用藥是臨床藥物治療中普遍存在的現象[10]，合理的超說明書用藥符合《赫爾辛基宣言》的倫理要求[11]。2010年廣東省藥學會發布了我國首個《藥品未注冊用法專家共識》，提出了超說明書用藥的5點原則[12]。2011年《三級綜合醫院評審標準實施細則》對超說明書用藥管理提出了要求：①有超說明書管理的規定與程序；②有對臨床超說明書用藥的監控措施和記錄；③有改進措施落實情況，有追蹤評價及持續改進的成效。我院從等級評審要求出發，基于前期系列研究結果，結合國內外有關規范和要求[6-7，13-15]，將超說明書用藥管理納入我院藥事管理制度中，確定了管理流程，制訂了管理制度，并在執行過程中對我院超說明書用藥情況進行追蹤和持續改進，取得了初步成效。

4.2 循證方法在超說明書用藥管理中的應用

目前對于超說明書用藥的證據質量和推薦意見分級尚無統一標準。我院目前采用的分級方案（見表1）是在管理實踐中不斷完善并參考有關行業協會共識[9，12-13]的基礎上形成的。該分級方案的特點為：對于具有高質量證據的備案進行強推薦，保證其臨床應用；將國內外專著、非高質量臨床研究，專家共識等類別的備案作為低質量證據，弱推薦，由DTC組織的多學科團隊評估其臨床獲益與風險后決定是否臨床應用。備案用法的證據來源于臨床的主動上報以及臨床藥師的再次審核，確保了證據來源的準確性。

4.3 超說明書用藥管理促進臨床用藥水平的提高

超說明書用藥管理工作提高了臨床科室對超說明書用藥問題的重視程度，并規范了臨床用藥行為。至2016年，超說明書用藥在我院全部臨床科室均有備案，以兒科為主，占59.77%；婦產科次之，占34.96%；在麻醉和影像等輔助臨床科室中也有備案，占5.26%。我院超說明書用藥基線調查顯示[4]，兒科超說明書發生率前2位的科室分別是血液兒科（88.27%）和新生兒科（79.12%），而兒科超說明書用藥備案數量的科室分布也以新生兒科（33.96%）、血液腫瘤科（29.56%）為最高；同時在基線調查中，發現超說明書用藥率最高的3類藥物為S（100%）、G（100%）、D（94.25%），而備案最多的類別為L（20.44%）、J（16.02%）、N（10.50%），這3類是基線研究中超說明書用藥醫囑構成比例較高的，提示臨床科室進行備案時更應關注臨床常用的超說明書用藥。而超說明書用藥調查結果表明其中主要以超人群（53.02%）和超適應證（40.95%）用藥為主。

至2016年底，我院已經審批通過的備案藥品品種共181個，占同期全院藥品品種總數（624個）的29.00%。從處方點評結果看，至2016年底，住院患者超說明書用藥醫囑中有84%是已經過DTC審批同意的，這一比例在2013年僅17.33%，這表明經過5年的超說明書用藥管理工作，我院已將絕大多數臨床超說明用藥納入到藥事管理體系中進行規范管理，同時處方點評也使得我院藥師能夠將發現的未備案的用法向臨床科室反饋，促使其進行備案，備案工作本身就是對用藥合理性進行梳理的過程。比如蒲地蘭消炎口液等中成藥的超說明書備案，即是通過這種方式得以完成的。

4.4 持續改進

目前我院實行的醫院層面的超說明書用藥管理仍存在一些局限和問題：①我國現有超說明書用藥管理處于醫療機構藥事管理層面，主要是對臨床合理用藥的規范，仍缺乏國家政策法律層面的保護和支持，臨床超說明書用藥面臨較大風險；②在中成藥超說明書管理中，缺乏高質量證據時如何決策，目前尚無明確的依據；③超說明書用藥可能存在更高的不良事件風險，如何開展超說明書用藥安全性的后效評價仍不明確；④知情同意書使用率低，如何提高規范超說明書用藥知情同意書的管理水平？這些問題也將成為我院對超說明書用藥管理的進一步研究和持續改進的重點。

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（收稿日期：2018-07-11 修回日期：2018-11-07）

（編輯：劉 萍）