2016—2017年山東省530例新的/嚴重的兒童藥品不良反應回顧性分析

王瑞芹 霍艷飛 謝彥軍 閆美興

中圖分類號 R969.7 文獻標志碼 A 文章編號 1001-0408（2019）01-0115-05

DOI 10.6039/j.issn.1001-0408.2019.01.24

摘 要 目的：分析山東省新的/嚴重的兒童藥品不良反應（ADR）發生的特點及其規律，促進兒童臨床安全用藥。 方法：對2016年1月1日-2017年12月31日山東省ADR數據庫中已回報確定的新的/嚴重的兒童ADR報告進行回顧性分析，報告信息包括患兒的性別、年齡、原患疾病、既往史或家族ADR史，藥品的劑型和給藥途徑、藥品種類，ADR累及的系統/器官及臨床表現、超藥品說明書使用情況、藥物聯用情況、發生時間、對患兒原患疾病的影響及轉歸等。結果：在2016-2017年山東省ADR數據庫中，兒童ADR共計發生44 742例，其中男性27 060例、女性17 664例、性別不詳18例，530例被確定為新的/嚴重的兒童不良反應，其中男性334例、女性196例，男女比例為1.70 ∶ 1；≥1～3歲兒童新的/嚴重的ADR報告比例最高（158例，29.81%）；原患疾病以呼吸系統疾病為主（190例，25.85%），既往有ADR史的患兒10例（1.89%），有家族ADR史患兒2例（0.38%）；藥品劑型以注射液為主（358例，67.55%）；給藥途徑以靜脈滴注為主（431例，81.32%）；引起ADR的藥品共包括20類162種，主要為水電解質酸堿平衡調節藥（8種藥品引起148例，27.92%）、抗菌藥物（33種藥品引起89例，16.79%）、中藥及其提取物（24種藥品引起80例，15.09%）；在ADR累及的系統/器官中，以全身性損害為主（201例，37.92%，主要臨床表現為寒戰、發熱等），其次為皮膚及其附件（99例，18.68%，主要臨床表現為皮疹、瘙癢等），再次為呼吸系統（76例，14.34%，主要臨床表現為呼吸困難、咳嗽等）；41例（7.74%）存在超說明書用藥，包括藥品說明書中提示藥物使用安全性尚不明確20例（3.77%）、藥物未進行兒童用藥試驗且無可靠參考文獻13例（2.45%）、藥品說明書禁止兒童使用2例（0.38%）；106例（20.00%）存在藥物聯用，包括兩藥、三藥、四藥聯用（分別為62、36、8例）；ADR主要發生在用藥0～5 min內（140例，26.42%）；在530例患兒中，ADR對原患疾病轉歸影響不明顯的有457例（86.23%），導致病程延長的有57例（10.75%）；278例（52.45%）痊愈，243例（45.85%）好轉。結論：臨床應加強兒童用藥監測，相關部門應加緊制訂兒童合理用藥的國家標準和相關法規，完善藥品使用說明書，提高醫務人員對兒童ADR的認知，加強兒童安全用藥相關知識的教育與宣傳，促進兒童安全用藥。

關鍵詞 山東省；兒童； 新的/嚴重的； 藥品不良反應；安全用藥

Retrospective Analysis of 530 Cases of New/Severe Pediatric ADR in Shandong Province during 2016-2017

WANG Ruiqin1，HUO Yanfei2，XIE Yanjun2，YAN Meixing3（1.School of Pharmacy， Dalian Medical University， Liaoning Dalian 116000， China；2.Shandong ADR Monitoring Center， Jinan 250014， China；3.Dept. of Pharmacy， Qingdao Women and Children Hospital， Shandong Qingdao 266011， China）

ABSTRACT OBJECTIVE： To analyze the characteristics and regularity of new/severe pediatric ADR in Shandong province， and to promote the safe use of drugs in children. METHODS： A retrospective analysis of new/severe pediatric ADR in the Shandong Provincial ADR database 2016-2017 was conducted in respects of children’s gender and age， primary disease， ADR history， family ADR history， dosage form， route of administration， drug type， systems/organs involved in ADR， clinical manifestations， off-label drug use， drug combination， occurrence time， effects of ADR on primary disease， outcome， etc. RESULTS： A total of 44 742 pediatric ADR cases were collected from Shandong province ADR database from 2016 to 2017， including 27 060 male， 17 664 female and 18 gender unknown. 530 cases were diagnosed as new/severe pediatric ADR， including 334 male and 196 female with ratio of male to female 1.70 ∶ 1. New/severe ADR reports of children aged 1-3 took up the highest proportion （158 cases， 29.81%）. Primary diseases were mainly respiratory disease （190 cases， 25.85%）； there were 10 children with ADR history （1.89%）， 2 with family ADR history （0.38%）. Dosage forms were mainly injection （358 cases， 67.55%）. Route of administration were mainly intravenous drip （431 cases， 81.32%）. The drugs that caused ADR included 20 categories and 162 species， mainly including drug for regulating hydroelectric acid-base balance （148 cases caused by 8 kinds of drugs， 27.92%）， antibiotics （89 cases caused by 33 kinds of drugs， 16.79%）， traditional Chinese medicine and its extract （80 cases caused by 24 kinds of drugs， 15.09%）. The systems/organs involved in ADR were mainly systemic injury （201 cases， 37.92%， main clinical manifestations included chills and fever， etc.）， followed by skin and its appendants （99 cases， 18.68%， mainly clinical manifestations included rash and itching， etc.）， respiratory system （76 cases， 14.43%， main clinical manifestations included dyspnea and cough， etc.）. Off-label drug use were found in 41 cases （7.74%）， including the safety of drug use was not clear in drug instructions （20 cases， 3.77%）； no drug testing was carried out and no reliable references were available （13 cases， 2.45%）， that medicine was prohibited was stated in drug instructions （2 cases， 0.38%）. 106 cases （20.00%） had drug combination， including combined use of two drugs， three drugs and four drugs （62， 36， 8 cases）. ADR occurred mainly within 0-5 min （140 cases， 26.42%）. Among 530 children， ADR had no obvious effect on the outcome of the disease in 457 cases （86.23%）； ADR caused longer course of disease in 57 cases （10.75%）. 278 cases （52.45%） were cured and 243 cases （45.85%） were recovered. CONCLUSIONS： It is necessary to strengthen the monitoring of drug use in children， formulate national standards and relevant laws and regulations for children’s rational drug use， improve the awareness of medical staff to children’s ADR， strengthen the education and publicity of the knowledge about safe drug use in children， and to promote rational drug use.

KEYWORDS Shandong province； Children； New/severe； ADR； Safe use of drugs

新的藥品不良反應（ADR）是指藥品說明書中未載明的不良反應。說明書中已有描述，但不良反應發生的性質、程度、后果或者頻率與說明書描述不一致或者更嚴重的，按照新的ADR處理[1]。嚴重的藥品不良反應是指因服用藥品引起以下損害情形之一的反應：引起死亡；致癌、致畸、致出生缺陷；對生命有危險并能夠導致人體永久的或顯著傷殘；對器官功能產生永久損傷；導致住院或住院時間延長[2]。兒童對藥物的代謝速度比成人慢，由于腎臟發育不完全，致使腎臟排泄功能較差，并且藥物很容易進入血腦屏障等，所以兒童較成人更容易發生ADR[3]。全國第六次人口普查數據顯示，我國0～14歲兒童共有2.23億，約占全國總人口的16.6%[4]，而兒童ADR發生率為成人的2倍，新生兒ADR的比例更高。我國兒童人口數量龐大，但兒童專用藥品以及用藥信息卻非常匱乏[5]，我國的兒童用藥安全問題不容樂觀，對兒童ADR進行關注非常必要。本文對2016-2017年山東省ADR數據庫中涉及新的/嚴重的兒童ADR進行統計分析與評價，以期降低兒童ADR的發生比例，促進臨床兒童安全用藥。

1 資料與方法

1.1 資料來源

將山東省ADR數據庫中（2016年1月1日-2017年12月31日）收集到的，且已回報確定為新的/嚴重的兒童ADR報告530份納入分析。其中醫療機構上報524例（98.87%），生產企業上報6例（1.13%）。

1.2 統計方法

對530例新的/嚴重的ADR報告進行信息提取，分別從患兒的性別、年齡、有無既往史或家族ADR史、藥品的劑型和給藥途徑、藥品種類、分布情況、ADR累及的系統/器官及臨床表現、ADR發生的超藥品說明書使用情況、藥物聯用情況、ADR發生的時間分布及ADR的發生對患兒原患疾病的影響及ADR轉歸情況分析，采用Excel電子表格和手工檢索對數據進行回顧性分析與描述。

2 結果

2.1 ADR患兒性別、年齡基本情況

2016-2017年山東省ADR數據庫中兒童ADR共計44 742例，性別不詳的18例，男性27 060例，女性17 664例，其中530例為新的/嚴重的不良反應。在530例新的/嚴重的兒童ADR報告中，男性患兒334例（63.02%），女性患兒196例（36.98%），男女比例為1.70 ∶ 1；除去性別不詳的患兒后，男性患兒新的/嚴重的ADR發生率為1.23%，女性為1.11%。≥1～3歲發生ADR的患兒158例（29.81%），≥3～6歲154例（29.06%），≥9～14歲84例（15.85%），詳見表1。

2.2 ADR患兒原患疾病、既往ADR史、家族ADR史

在530例新的/嚴重的ADR報告中，原患疾病以呼吸系統疾病為主，共190例（25.85%），其次為胃腸道疾病，共37例（6.98%），用于預防接種20例（3.77%）；既往出現過ADR史患兒有10例（1.89%），無既往ADR史患兒419例（79.06%），既往ADR史記錄不詳的患兒90例（16.98%），未記錄既往ADR史患兒11例（2.07%）；存在家族ADR史患兒2例（0.38%），無家族ADR史患兒380例（71.70%），家族ADR史記錄不詳患兒136例（25.66%），無家族ADR史記錄患兒12例（2.26%），詳見表2。

2.3 ADR發生涉及的藥品劑型和給藥途徑

在530例新的/嚴重的兒童ADR報告中，涉及藥品劑型13種，其中注射液358例（67.55%）、注射用滅菌粉末劑123例（23.21%）、片劑12例（2.26%）、顆粒劑10例（1.89%）、混懸劑6例（1.13%）、口服溶液5例（0.94%），合劑5例（0.94%），其他劑型（膠囊劑、滴眼劑、吸入劑、凍干制劑、洗劑、軟膏劑）共11例（2.08%）。

530例新的/嚴重的兒童ADR報告共涉及10種給藥途徑，其中以靜脈滴注引起的新的/嚴重的兒童ADR為主，共431例（81.32%），其次為口服給藥，共36例（6.79%），詳見表3。

2.4 ADR發生涉及的藥品種類及分布情況

在530例新的/嚴重的兒童ADR報告中，根據《新編藥物學》（第17版）的藥品分類方法進行分類統計[6]，引起ADR的藥品種類共有20類162種，主要為水電解質酸堿平衡調節藥148例（27.92%），其次為抗菌藥物89例（16.79%），中藥及其提取物80例（15.09%），維生素及其礦物質49例（9.25%），生物制品30例（5.66%），詳見表4。

2.5 ADR累及的系統/器官及主要臨床表現

530例新的/嚴重的ADR累及多個系統/器官，其中ADR累及最多的表現為全身性損害，共201例（37.92%），皮膚及其附件損害99例（18.68%），呼吸系統損害共計76例（14.34%），詳見表5。

2.6 ADR發生的超藥品說明書使用情況

在530例新的/嚴重的兒童ADR報告中，存在超藥品說明書的共計41例（7.74%）。其中，說明書中提示藥物使用安全性尚不明確的20例（3.77%），藥物未進行兒童用藥試驗且無可靠參考文獻的13例（2.45%），藥品說明書禁止兒童使用的2例（0.38%），其他6例（1.13%），詳見表6。

2.7 ADR發生累及的藥物聯用情況分析

在530例新的/嚴重的兒童ADR報告中，106例（20%）患兒存在藥物聯用，其中兩種藥物聯用共62例（11.67%），3種藥物聯合應用共36例（6.79%），4種藥物聯合應用共8例（1.51%）。

2.8 ADR發生的時間分布

對530例新的/嚴重的兒童ADR發生時間進行統計，其中未記錄ADR發生時間109例（20.57%），發生ADR在0～5 min內的共140例（26.42%），≥5～10 min的共76例（14.24%），≥20～25 min的共44例，≥30～35 min的共59例（11.13%），詳見表7。

2.9 對患兒原患疾病的影響及ADR轉歸情況分析

在530例新的/嚴重的兒童ADR報告中，ADR的發生對患兒原患疾病病程影響不明顯的457例（86.23%），致使患兒病程延長的57例（10.75%），導致患兒病情加重的16例（3.02%）。所有患兒經過停藥或救治處理后，痊愈278例（52.45%），病情好轉243例（45.85%），病情未好轉1例（0.19%），轉歸不詳8例（1.51%）。

3 討論

3.1 性別、年齡與ADR發生的關系

在530例新的/嚴重的兒童ADR報告中，患兒年齡最小的為新生兒，年齡最大的為14歲，且年齡在≥1～3歲兒童新的/嚴重的ADR報告比例最高，這與郭鵬飛等[7]研究結果一致。原因是由于兒童階段各器官生理功能尚未成熟，免疫功能相對低下，對外界侵襲的防御能力較差，因此易患疾病[8]。此外，兒童腎功能發育不完全，體內缺少藥物代謝的酶，對藥物的清除能力較差，相對于成人對藥品有更高的敏感性，所以更容易發生ADR[9]。

3.2 藥物的給藥途徑、藥品種類與ADR發生的關系

在530例新的/嚴重的兒童ADR報告中，以靜脈滴注引起的新的/嚴重的兒童ADR最多（431例，81.32%），這與彭評志等[10]的報道及《國家藥品不良反應監測年度報告（2017年）》（網址為：http：//www.cdr-adr.org.cn/xwdt/201804/t20180419_20011.html）相一致。這是由于臨床兒科用藥大多以靜脈滴注為主，而且靜脈滴注時藥物可直接進入血液循環，血藥濃度相對較高，對兒童產生較強的刺激作用[11]。

3.2.1 水電解質酸堿平衡調節藥 本次研究結果表明，引起ADR的藥品種類主要為水電解質酸堿平衡調節藥，這是由于兒童階段生理特點獨特，且生長發育迅速，機體中許多系統、器官及組織的功能尚未發育完全，代謝功能不健全，對影響水鹽代謝酸堿平衡的藥物均非常敏感[12]。水電解質酸堿平衡調節藥大量、急速給藥，可致腦水腫、肺水腫、肢端性水腫、急性心衰、溶血、電解質紊亂等不良反應，所以兒童用藥時，應嚴格控制補液量與靜脈滴注的速度。

3.2.2 抗菌藥物 抗菌藥物是引起ADR的主要藥物之一，這主要與抗菌藥物的不規范使用密切相關。提示抗菌藥物在兒科的使用仍然存在較普遍不合理的現象，需要臨床科室、藥學部門和行政部門共同加強管理，規范抗菌藥物在兒科的使用。

3.2.3 中藥及其提取物 中藥及其提取物所致的不良反應也相對較高。中藥注射劑成分較復雜，且穩定性較差，易引起變態反應[13]。中藥的使用也包括配伍禁忌、用藥禁忌、劑量和用法禁忌，中藥使用不當也易產生ADR。由于兒童的特殊性，建議兒童在使用該類藥品時應評估用藥風險，謹慎使用。

3.3 超藥品說明書與ADR發生的關系

在本次研究中，超藥品說明書使用共41例。其中，兒童使用阿奇霉素注射液引起的ADR共8例，然而在《抗菌藥物兒科臨床合理應用指導意見（四）》[14]中，并未提到如何靜脈使用阿奇霉素的給藥方式。諾氟沙星膠囊屬于喹諾酮類藥物，可影響軟骨發育，18歲以下兒童禁用此類藥物。我國不合理用藥情況嚴重，用藥中不合理的超說明書用藥，不僅浪費了有限的社會資源，增加了個人經濟負擔，還嚴重危害人類健康與生命安全[15]。

3.4 為改善兒童ADR發生率高現象提出的幾點建議

為改善兒童ADR發生率高現象，筆者根據本文調查結果，提出以下建議：（1）加強兒童ADR監測，保證兒童安全用藥。對兒童ADR進行監測，有助于降低或者避免ADR的發生，保證兒童用藥安全。一方面，可以建立全國兒童ADR監測中心，將全國兒童ADR監測網絡與全國ADR監測系統對接，實現數據的全國共享[16]。另一方面，藥品監管部門與衛生部門應重視對兒童ADR的監測與分析，加強兒童用藥的主動監測，及時發現兒童用藥中存在的問題，修訂和完善兒童藥品的使用說明書，并定期向社會公開與兒童ADR有關的信息；（2）制訂兒童合理用藥國家標準和相關法規 ，鼓勵兒童專用藥物研發，兒童專用藥物的研發和生產是解決兒童ADR的根本途徑；（3）藥品說明書是醫師開處方和患者安全有效用藥的最直接科學有效的依據，有著極其重要的作用[17]。制藥企業應本著實事求是的原則，嚴格按照有關規定撰寫藥品使用說明書，對于兒童藥品的使用劑量、注意事項、不良反應以及禁忌證等應明確、詳細標定。完善的藥品使用說明書可以在源頭上為臨床安全用藥提供保障；（4）提高醫師、護士、藥師對兒童ADR的認知能力；（5）加強兒童安全用藥相關知識的教育與宣傳，提高公眾的安全用藥意識。

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（收稿日期：2018-09-04 修回日期：2018-10-30）

（編輯：劉明偉）