利伐沙班對比低分子肝素預防髖骨骨折患者發生靜脈血栓的有效性和安全性的Meta分析

王麗亮 金津 楊洋 李正翔 袁恒杰

中圖分類號 R969.3；R658.3 文獻標志碼 A 文章編號 1001-0408（2019）01-0120-05

DOI 10.6039/j.issn.1001-0408.2019.01.25

摘 要 目的：系統評價利伐沙班對比低分子肝素預防髖骨骨折患者發生靜脈血栓栓塞（VTE）的有效性和安全性，為臨床應用提供循證參考。方法：計算機檢索自建庫起至2018年6月收錄于Cochrane圖書館、PubMed、Embase、中國期刊全文數據庫、維普網、萬方數據的文獻，收集利伐沙班（試驗組）對比低分子肝素（對照組）預防髖骨骨折患者發生VTE的隨機對照試驗（RCT），對符合標準的文獻進行資料提取，并采用Cochrane系統評價員手冊5.1.0進行質量評價后，采用Rev Man 5.3統計軟件對深靜脈血栓形成（DVT）發生率、術后引流量、活化部分凝血活酶時間（APTT）水平、凝血酶原時間（PT）及藥品不良反應（ADR）發生率進行Meta 分析。結果：共納入8項RCT，合計949例患者。Meta分析結果顯示，與低分子肝素相比，利伐沙班能顯著降低患者的DVT發生率[RR=0.55，95%CI（0.36，0.83），P=0.004]；兩組患者的術后引流量[MD=-0.24，95%CI（-5.27，4.8），P=0.93]、APTT[MD=0.56，95%CI（-0.75，1.86），P=0.40]、PT[MD=0.04，95%CI（-0.03，0.11），P=0.25]及ADR發生率[RR=1.73，95%CI（0.15，20.48），P=0.66]比較，差異均無統計學意義。結論：利伐沙班對髖骨骨折患者發生VTE的預防效果優于低分子肝素，且安全性相當。

關鍵詞 利伐沙班；低分子肝素；髖骨骨折；預防；靜脈血栓栓塞癥；Meta分析

Efficacy and Safety of Rivaroxaban versus Low Molecular Weight Heparin in the Prevention of Venous Thromboembolism in Patients with Hip Fracture： A Meta-analysis

WANG Liliang，JIN Jin，YANG Yang，LI Zhengxiang，YUAN Hengjie（Dept. of Pharmacy， General Hospital of Tianjin Medical University， Tianjin 300052， China）

ABSTRACT OBJECTIVE： To systematically evaluate the efficacy and safety of rivaroxaban versus low molecular weight heparin in the prevention of venous thromboembolism （VTE） in patients with hip fractures， and to provide evidence-based reference for clinical application. METHODS： Retrieved from Cochrane library， PubMed， Embase， CNKI， VIP and Wanfang database， randomized controlled trials （RCTs） about rivaroxaban （test group） versus low molecular weight heparin （control group） in the prevention of VTE in patients with hip fracture were collected during database establishment to Jun. 2018. After data extraction and quality evaluation with Cochrane system evaluator manual 5.1.0， Meta-analysis was performed by using Rev Man 5.3 statistical software for the incidence of deep venous thrombosis （DVT）， postoperative discharge， activated partial thromboplastin time （APTT）， prothrombin time （PT） and the incidence of ADR. RESULTS： Totally 8 RCTs were included， involving 949 patients. Results of Meta-analysis showed that compared with low molecular weight heparin， rivaroxaban could significantly decreased the incidence of DVT [RR=0.55， 95%CI （0.36， 0.83）， P=0.004]. There was no statistical significance in postoperative discharge [MD=-0.24， 95%CI （-5.27， 4.8）， P=0.93]， APTT [MD=0.56， 95%CI （-0.75， 1.86）， P=0.40]， PT [MD=0.04， 95%CI（-0.03， 0.11）， P=0.25] or the incidence of ADR [RR=1.73，95%CI（0.15，20.48）， P=0.66] between 2 groups. CONCLUSIONS： Rivaroxaban has a better preventive effect on VTE in patients with hip fracture than low molecular weight heparin， and has a similar safety as low molecular weight heparin.

KEYWORDS Rivaroxaban； Low molecular weight heparin； Hip fracture； Prevention； Venous thromboembolism； Meta-analysis

髖骨骨折的發生率占成人各類骨折發生率的7.01%，其中，老年髖骨骨折患者占比高達23.79%。隨著社會發展，老齡化已成為全球多數國家所面臨的共同問題，尤其是我國人口基數大，60歲以上老年人口高達2.1億，因此髖骨骨折所引起的社會負擔和經濟負擔也將驟增[1]。患者一旦發生髖骨骨折，需要長期臥床，容易出現并發癥，其中最常見的并發癥為靜脈血栓栓塞（VTE），同時VTE也是髖骨骨折患者圍手術期死亡及醫院內非預期死亡的重要因素。

對髖骨骨折患者進行有效的抗凝預防，不僅能夠顯著降低VTE的發生率及病死率[2]，還可以減輕患者的痛苦，降低醫療費用。預防髖骨骨折患者VTE發生首選藥物治療，包括皮下注射低分子肝素和口服抗凝藥[2]。在口服抗凝藥中，利伐沙班具有起效迅速、療效可預測、無需常規凝血檢測和常規劑量調整等優勢，獲準用于非瓣膜病房顫患者預防卒中和非中樞神經系統全身性栓塞[3]。雖然臨床試驗證明利伐沙班能預防VTE的發生、安全性良好[4-5]，但目前尚缺乏利伐沙班用于髖骨骨折患者的安全性和有效性的循證醫學證據，在一定程度上限制了利伐沙班的臨床應用。本研究檢索利伐沙班預防用于髖骨骨折患者VTE發生的隨機對照試驗（RCT），并對試驗結果進行質量評價和匯總分析，評價利伐沙班預防髖骨骨折患者發生VTE的有效性和安全性，以期為利伐沙班在臨床上的應用提供參考和依據。

1 資料與方法

1.1 納入與排除標準

1.1.1 研究類型 臨床RCT；盲法及語種均不限。

1.1.2 研究對象 根據第8版《外科學》等確診為髖骨骨折的患者，患者性別和年齡不限。

1.1.3 干預措施 試驗組采用利伐沙班口服抗凝治療；對照組采用皮下注射低分子肝素（依諾肝素、達肝素、那曲肝素、亭扎肝素等）進行抗凝治療。

1.1.4 結局指標 ①深靜脈血栓（DVT）發生率；②術后引流量；③活化部分凝血活酶時間（APTT）水平；④凝血酶原時間（PT）水平；⑤藥品不良反應（ADR）發生率。

1.1.5 排除標準 ①同時采用利伐沙班和低分子肝素進行抗凝治療的患者；②文獻研究對象為動物；③文獻基本資料不完全，且與作者聯系又未獲得回復；④非RCT；⑤重復發表的文獻。

1.2 檢索策略

計算機檢索PubMed、Embase、Cochrane圖書館、中國期刊全文數據庫、維普網和萬方數據，檢索時限為各數據庫建庫起至2018年6月。中文檢索詞包括：“利伐沙班”“低分子肝素”“依諾肝素”“達肝素”“那曲肝素”“亭扎肝素”“髖骨骨折”“隨機”“對照”等；英文檢索詞包括：“Rivaroxaban”“Low molecular weight heparin”“Enoxaparin”“Dalteparin”“Nadroparin”“Tinzaparin”“Hip fracture”“Randomized”“Controlled”等。運用邏輯符、通配符、范圍運算符等制定檢索式。

1.3 資料提取和質量評價

1.3.1 資料提取 由兩位研究者使用統一的提取表，獨立提取數據，交叉核對納入試驗結果，依據提取表獲得以下內容：一般資料，如文章題目、作者姓名、發表年份及文獻來源等；方法特征，如研究對象的基本情況、基線是否可比、干預措施、隨機方法、分配隱藏及盲法等；測量指標及結局等。

1.3.2 質量評價 采用Cochrane 系統評價員手冊5.1.0 偏倚風險評價工具進行評價，共包括6 個方面：①隨機方法；②分配隱藏；③對研究對象、治療方案實施者、研究結果測量者采用盲法；④結果數據完整性，包括干預前基線水平測量值和干預后效應參數值、失訪/退出情況以及是否對失訪原因加以說明；⑤選擇性報告研究結果，即對于安全性問題、陰性結果是否進行報道；⑥其他偏倚來源，包括試驗早停、基線不平衡等。針對每篇納入文獻，對上述6 項作出“是”（低度偏倚）、“否”（高度偏倚）和“不清楚”（缺乏相關信息或偏倚情況不確定）的判斷。由兩位評價者獨立進行方法學質量評價，如有分歧根據第三方意見達成一致。此外為了明確評價納入研究的質量，本研究同時采用Jadad評分對納入的試驗進行評價。Jadad評分量表滿分5分，評分3分及以上的研究為高質量研究，反之為低質量研究。

1.4 統計學方法

采用 Cochrane 協作網提供的Rev Man 5.3 統計軟件進行統計分析。連續性變量采用均數差（Mean difference，MD）為效應分析統計量；分類變量采用相對危險度（Risk ratio，RR）為效應分析統計量，區間估計采用95%置信區間（CI）。采用χ2檢驗對納入研究進行異質性檢驗，若各研究結果間無統計學異質性（P>0.10，I 2≤50%），則采用固定效應模型進行Meta 分析；反之，則采用隨機效應模型進行Meta分析。此外，若分析結果異質性仍較大或無法找尋異質性來源時，則僅進行描述性分析。發表偏倚采用倒漏斗圖進行分析。

2 結果

2.1 納入研究基本信息

按照相應檢索式進行檢索，共得到220篇相關文獻，利用Endnote軟件剔除重復文獻，剩余195篇文獻；閱讀文獻題目和摘要，排除動物實驗、個案報道和非RCT等研究，初篩后納入15篇文獻；進一步閱讀全文，依據文獻的納入和排除標準進行篩選，最終納入8篇（項）RCT[6-13]，合計949例患者。納入研究基本信息見表1。

2.2 方法學質量評價結果

8項[6-13]臨床研究共納入了949名患者，其中試驗組470名患者、對照組479名患者。8項研究均為RCT，其中1項[6]研究按照計算機軟件上的顯示進行隨機分組、1項[10]研究按照入院單雙號進行分組、4項[7-9，12]研究采用隨機數字表法進行分組，其他研究未說明分組方法；2項[6，13]研究在實施過程中采用了盲法。6項研究[6-9，12-13]的質量（較高）（Jadad評分≥3分），所有試驗均報道了兩組基線資料具有可比性?；€可比性及Jadad評分見表1。方法學質量評價結果見圖1、圖2。

2.3 Meta分析結果

2.3.1 DVT發生率 8項研究（945例患者）報道了DVT發生率[6-13]，各研究間無統計學異質性（P=0.65，I 2=0），采用固定效應模型合并效應量進行分析。結果，試驗組患者DVT發生率顯著低于對照組，差異有統計學意義[RR=0.55，95%CI（0.36，0.83），P<0.05]。根據低分子肝素的不同進行亞組分析，結果，使用依諾肝素時，兩組患者DVT發生率比較差異無統計學意義[RR=0.50，95%CI（0.22，1.13），P=0.09]；使用低分子肝素鈣時，試驗組患者DVT發生率顯著低于對照組，差異有統計學意義[RR=0.57，95%CI（0.36，0.91），P=0.02]，詳見圖3。

2.3.2 術后引流量 4項研究（533例患者）報道了術后引流量[6，10-11，13]，各研究間有統計學異質性（P=0.03，I 2=66%），采用隨機效應模型合并效應量進行分析。結果，兩組患者術后引流量比較，差異無統計學意義[MD= -0.24，95%CI（-5.27，4.80），P=0.93]。根據低分子肝素的不同進行亞組分析，結果表明使用依諾肝素時，試驗組患者的術后引流量顯著高于對照組，差異有統計學意義[MD=55.55，95%CI（12.24，98.86），P=0.01]；使用低分子肝素鈣時，兩組患者術后引流量比較，差異無統計學意義[MD=-0.68，95%CI（-3.50，2.14），P=0.64]，詳見圖4。

2.3.3 APTT水平 4項研究（462例患者）報道了APTT水平[8，10-11，13]，各研究間有統計學異質性（P=0.000 6，I 2=83%），采用隨機效應模型合并效應量進行分析。結果，兩組患者APTT水平比較，差異無統計學意義[MD=0.56，95%CI（-0.75，1.86），P=0.40]。根據低分子肝素的不同進行亞組分析，結果表明使用依諾肝素時，試驗組患者APTT水平顯著高于對照組，差異有統計學意義[MD=3.00，95%CI（1.57，4.43），P<0.001]；使用低分子肝素鈣時，兩組患者APTT水平比較，差異無統計學意義[MD=-0.16，95%CI（-0.73，0.42），P=0.60]，詳見圖5。

2.3.4 PT水平 4項研究（462例患者）報道了術后PT水平[8，10-11，13]，各研究間無統計學異質性（P=0.92，I 2=0），采用固定效應模型合并效應量進行分析。結果，兩組患者PT水平比較，差異無統計學意義[MD=0.04，95%CI（-0.03，0.11），P=0.25]。根據低分子肝素的不同進行亞組分析，結果表明使用依諾肝素[MD=0.00，95%CI（-0.40，0.40），P=1.00]、低分子肝素鈣[MD=0.04，95%CI（-0.03，0.12），P=0.24]時，兩組患者PT水平比較，差異均無統計學意義，詳見圖6。

2.3.5 ADR發生率 4項研究（446例患者）報道了ADR發生率[7，10，12-13]，各研究間有統計學異質性（P=0.01，I 2=77%），采用隨機效應模型合并效應量進行分析。結果，兩組患者ADR發生率比較，差異無統計學意義[RR=1.73，95%CI（0.15，20.48），P=0.66]，詳見圖7。

2.4 發表偏倚和敏感性分析

以DVT發生率為指標繪制倒漏斗圖，結果倒漏斗圖基本對稱，標明本研究納入文獻異質性較小，故存在的發表偏倚較小，詳見圖8。

通過改變數據的分析模型，筆者針對5項結局指標進行敏感性分析。分析結果顯示模型轉變后產生的結果與原結果相同，表明該結局指標的穩健性良好，結果具有一定的可信度。

3 討論

髖骨骨折固定術會對患者血管內膜造成一定程度的損害，術后由于凝血系統啟動，長期臥床處置不當，血液呈高凝狀態，加之患者長期臥床靜脈血液流動阻滯，形成血栓風險較高[13]。目前預防下肢DVT形成的基本預防措施包括抬高患肢、下床運動和適度補液等；物理預防方式包括利用間歇充氣加壓裝置或梯度彈力襪等。相比較而言，藥物抗凝仍是目前效果最好的抗凝措施[13-14]。利伐沙班為Xa因子抑制劑，可選擇性地阻斷Xa因子的活性位點，不需要輔因子（例如抗凝血酶Ⅲ）而發揮活性。其優勢在于口服使用且不需要常規檢測凝血指標，而低分子肝素需要皮下注射?；颊叻美ド嘲嘁缽男砸话阋哂诘头肿痈嗡?。

本研究結果表明，試驗組患者DVT發生率明顯低于對照組，對髖骨骨折患者VTE預防效果明顯優于低分子肝素。引流液是手術后重要的觀察指標，是術后出血的體現，同時過大的引流量會增加術后輸血和發生輸血并發癥的概率。引流液的增多也會給患者帶來較大的心理壓力，不利于患者手術愈后恢復[15]。本研究對比了利伐沙班和低分子肝素對引流量的影響，結果表明，兩組患者術后引流量接近，對患者術后出血未見不良影響。APTT和PT是診斷人體止、凝血及纖溶系統有無障礙的重要指標。檢測APTT和PT對抗凝藥物治療的監控具有重要意義。本研究將利伐沙班和低分子肝素對APTT和PT兩種凝血指標的影響進行了對比，結果表明差異無統計學意義。

本研究對兩種抗凝藥使用后ADR的發生率進行了對比，ADR主要包括皮下瘀斑、血腫、傷口滲血等，結果顯示，兩組ADR發生率相似，可見利伐沙班對髖骨骨折患者VTE的安全性與低分子肝素相當。

納入同一個Meta分析的研究不可避免會存在差異，因此異質性較大是Meta分析中經常存在的問題。本Meta分析的多項結局指標具有較大的異質性，這可能與各項研究中納入的患者年齡、性別、用藥療程、手術方式和對照組低分子肝素的種類等密切相關。為了降低文章中的異質性，分別對2篇關于依諾肝素的研究和6篇關于低分子肝素鈣的研究進行了亞組分析，分析結果也與總體分析基本一致。筆者會繼續跟蹤及補充相關高質量的臨床RCT，以期進一步減少異質性。本研究的局限性包括：（1） 部分納入分析的研究未描述隨機方法；（2） 部分納入分析的研究未闡述分配隱藏方法，存在選擇偏倚可能；（3） 部分納入分析的研究未描述盲法，存在實施偏倚可能；（4）納入文獻的數量較少、樣本量較小。

綜上所述，利伐沙班對比低分子肝素預防髖骨骨折患者發生VTE的效果更好，而安全性與低分子肝素相當。受納入研究方法學質量和樣本量限制，該結論有待更多設計嚴格、長期隨訪的大樣本RCT加以驗證。

參考文獻

[ 1 ] 王寶軍，白曉冬.老年髖部骨折治療進展[J].國際外科學雜志，2015，42（11）：736-738.

[ 2 ] 中華醫學會骨科學分會.中國骨科大手術靜脈血栓栓塞癥預防指南[J].中華骨科雜志，2016，36（2）：65-71.

[ 3 ] 利伐沙班臨床應用中國專家組.利伐沙班臨床應用中國專家建議：非瓣膜病心房顫動卒中預防分冊[J].中華內科雜志，2013，52（10）：897-902.

[ 4 ] 汪勇剛，王大鵬，徐林軍.胸腰椎骨折術后口服利伐沙班預防深靜脈血栓形成[J].臨床骨科雜志，2017，20（3）：304-306.

[ 5 ] 韓向榮.利伐沙班預防股骨頸骨折關節置換術后血栓的療效分析[J].北方藥學，2017，14（10）：41.

[ 6 ] TANG Y，WANG K，SHI Z，et al. A RCT study of rivaroxaban，low-molecular-weight heparin，and sequential medication regimens for the prevention of venous thrombosis after internal fixation of hip fracture[J]. Biomed Pharmacother，2017.DOI：10.1016/j.biopha.2017.05.107.

[ 7 ] 李德劍，陳武，劉昌生，等.小劑量低分子肝素鈣與利伐沙班結合常規方法預防高齡髖部骨折患者深靜脈血栓形成的臨床效果比較[J].中國臨床新醫學，2017，10（2）：124-126.

[ 8 ] 劉勇.利伐沙班和依諾肝素預防老年髖關節周圍骨折圍術期下肢深靜脈血栓的臨床研究[J].實用醫技雜志，2017，24（8）：880-882.

[ 9 ] 陸惠平，劉彥儒，高培培，等.低分子肝素與利伐沙班預防老年患者骨折置換術后雙下肢深靜脈血栓的有效性和安全性比較[J].中國藥房，2017，28（18）：2480-2482.

[10] 宋維海，鄧國超，劉文寶，等.利伐沙班與低分子肝素預防髖部骨折圍術期下肢深靜脈血栓形成及不良反應比較[J].中國鄉村醫藥，2017，24（8）：28-29.

[11] 覃業語，王敏，韋知櫻，等.利伐沙班與低分子肝素預防老年髖部骨折患者深靜脈血栓的療效和安全性[J].中國老年學雜志，2016，36（17）：4268-4269.

[12] 吳歌，李貴斌，戴彬，等.利伐沙班與低分子肝素鈣預防髖部骨折術后下肢深靜脈血栓形成的有效性與安全性[J]. 中國臨床研究，2013，26（1）：5-7.

[13] 蕭劍彬，林少芒，張智輝，等.利伐沙班與低分子肝素對預防髖部骨折患者下肢深靜脈血栓的比較研究[J].現代診斷與治療，2014，25（1）：1-3.

[14] 楊衛國.利伐沙班預防骨科大手術后下肢深靜脈血栓形成的效果[J].臨床醫學研究與實踐，2017，2（11）：12-13.

[15] 王毅，倪曲波，李景峰，等.四肢骨折術后傷口引流管早期夾閉與自然引流的比較[J].武漢大學學報（醫學版），2018，39（4）：623-626.

（收稿日期：2018-06-10 修回日期：2018-10-06）

（編輯：劉明偉）