醛固酮瘤患者血漿醛固酮晝夜節律特點分析

張 煜，劉建彬，李 海* （. 廣東醫科大學附屬東莞市厚街醫院內分泌科，廣東東莞 53945；. 廣州中山大學附屬第一醫院內分泌科，廣東廣州 50080）

原發性醛固酮增多癥(primary aldosteronism, PA)是內分泌性高血壓最常見的病因[1-2]，具有獨立于血壓的心血管損傷作用[3]。PA過度分泌的醛固酮增加水鈉潴留，導致血壓上升，這一作用是基因組效應。近年研究發現，醛固酮還能通過非基因組效應產生快速的作用[4]，提示醛固酮有可能參與短期血壓調節。國外有研究報道醛固酮瘤患者的醛固酮濃度節律的變化[5]。本研究擬觀察醛固酮瘤患者全天多時間點血醛固酮濃度的變化，并與原發性高血壓患者進行比較，探索醛固酮瘤患者醛固酮晝夜節律的特點。

1 資料和方法

1.1 病例

納入2011年3月至2013年6月在中山大學第一附屬醫院內分泌科確診的醛固酮瘤患者，醛固酮瘤的診斷依據：(1)高血壓，血鉀低于3.5 mmol/L；(2)血漿醛固酮水平升高，低腎素水平，醛固酮/腎素比值升高；(3)確診試驗：立位速尿激發試驗[6]中激發后腎素水平低于2 ng/(mL·h)；(4)腎上腺三維CT發現腺瘤。所有患者均行腎上腺腺瘤切除術，手術病理確診為腎上腺腺瘤，術后停用螺內酯而血鉀水平維持正常。另納入因血壓升高就診、確診為原發性高血壓(EH)患者作為對照組。均排除嗜鉻細胞瘤、庫欣綜合征和腎血管性高血壓患者。在進行臨床及實驗室檢查前，所有患者停用血管緊張素轉化酶抑制劑(ACEI)、血管緊張素受體拮抗劑(ARB)、β受體阻滯劑至少2周，停用利尿劑4周，如需降壓治療，則使用鹽酸酚芐明或二氫吡啶類鈣離子拮抗劑。研究方案經相關倫理委員會批準，所有患者均簽署知情同意書。

1.2 方法

1.2.1 一般資料收集 記錄患者的年齡、性別、體質量指數、高血壓病程、高血壓家族史、靶器官損害情況、血生化、血脂、血漿醛固酮濃度、腎素活性、24 h尿醛固酮。

1.2.2 血漿醛固酮及皮質醇濃度檢測 檢測兩組患者0、4、8、12、16、20點的血漿醛固酮濃度和0、8、16點的血皮質醇濃度。

1.3 統計學處理

采用SPSS 22.0軟件進行統計學分析，選用Shapiro-Wilk檢驗進行正態性檢測。若符合正態分布的指標則數值以±s表示，非正態分布的指標采用中位數(四分位間距)表示。符合正態分布的計量資料組間比較采用t檢驗，不符合正態分布的計量資料，則先采用log轉換為正態分布數據，然后使用t檢驗進行組間比較，計數資料的組間比較采用χ2檢驗。以P<0.05為差異有統計學意義。

2 結果

2.1 臨床資料

APA組的血清鉀濃度、基礎腎素活性、立位腎素活性低于EH組，臥位、立位的醛固酮、基礎醛固酮腎素比值、立位醛固酮腎素比值均高于EH組，差異均有統計學意義(P<0.05或0.01)，詳見表1。

2.2 血漿醛固酮和皮質醇水平

APA組0、4、8、12、16、20點的血漿醛固酮水平高于EH組(P<0.01或0.05)。兩組同期的皮質醇水平差異無統計學意義(P>0.05)，詳見表2。

3 討論

本研究發現，APA患者和EH患者醛固酮的晝夜節律均存在，表現為早晨8點達高峰，凌晨0點為最低值。該節律與皮質醇節律一致。APA患者在各時間點的血醛固酮水平均高于EH患者。

醛固酮是腎素-血管緊張素-醛固酮系統的一部分，其分泌受腎素調節，而后者又受到體位、血容量、腎血管灌注等因素的影響。郭藝芳等[7]對EH的患者進行了研究，發現醛固酮的血濃度均呈現出典型的晝夜節律，但與本研究結果不同的是，醛固酮的峰值出現于19:00而非清晨，盡管腎素的高峰出現在中午11點。另一方面，國外研究結果則與本研究類似，EH患者醛固酮濃度峰值在清晨5:30左右，谷值在凌晨00:00[8]。造成上述研究結果差異的原因尚不明確，但各研究樣本量均不大，可能分別代表不同的人群來源。

表1 醛固酮瘤與原發性高血壓患者臨床指標的比較 (n=30)

表2 兩組患者各觀察時點的血漿醛固酮、皮質醇水平(±s)

表2 兩組患者各觀察時點的血漿醛固酮、皮質醇水平(±s)

與EH組比較：aP<0.01，bP<0.05

組別APA組00:0004:00指標醛固酮/(ng/dL)皮質醇/(nmol/dL)醛固酮/(ng/dL)皮質醇/(nmol/dL)08:0012:00 20.2±6.9 2.1±1.6 13.7±7.2 2.3±1.9 a 23.5±5.8-15.5±8.3-a a b EH組28.2±8.7 14.4±5.3 21.3±8.3 13.6±4.8 24.5±7.9-20.2±7.6-16:00 23.5±8.3 8.6±3.6 20.6±6.5 11.2±3.8 20:00 21.7±8.7-18.4±7.2-

醛固酮的分泌在APA患者中則是腫瘤自主的，不受腎素的調控。然而，本研究結果仍然顯示，APA患者的醛固酮濃度仍存在晝夜節律。國外研究發現，醛固酮的峰值出現在04:00－08:00，谷值在22:00－00:00[5]，此結果與本研究類似。多個研究比較APA患者、血壓正常個體與高血壓患者的醛固酮晝夜節律，發現三者相似[5,8-10]。這些研究同時發現，在APA患者中，ACTH對醛固酮的晝夜節律有調節作用，當夜間ACTH濃度下降時，即使保持坐位，或者輸注血管緊張素II，患者的醛固酮濃度仍會隨ACTH相應下降；當進行ATCH輸注時，醛固酮濃度又隨之升高。使用地塞米松對ACTH進行抑制后，醛固酮的節律就會消失。細胞學研究發現[11-13]，在APA細胞上存在ACTH受體以及MC2R受體的過度表達。ACTH通過激發MC2R受體以促進醛固酮分泌，該通路與cAMP和鈣通道緊密耦合，能快速刺激醛固酮分泌。APA患者醛固酮對ACTH的反應，很可能是通過這一機制實現。

近年有文獻報道醛固酮對血管有直接快速的作用[4]。Romagni等[14]發現生理濃度的醛固酮對血管有收縮作用，另有報道醛固酮對前臂阻力血管無快速作用[15]。還有研究發現，醛固酮對血管的快速反應隨時間變化由早期的縮血管作用變成后期的舒血管作用，但具體機制尚不明確[16-17]。我們之前研究顯示，在APA和EH患者大部分個體的血壓晝夜節律消失[18]，而本研究結果卻仍然顯示APA和EH患者的醛固酮均表現出晝夜節律。由此提示，醛固酮晝夜節律和血壓晝夜節律相關性可能不大。

綜上所述，醛固酮瘤患者與原發性高血壓患者的醛固酮分泌均存在晝夜節律。