吉非替尼聯合洛鉑胸腔內灌注治療肺癌惡性胸水的臨床觀察

劉日清，黃仁林，梁 柱 （. 廣東省廉江市人民醫院心胸外科，廣東廉江 524400；2. 廣東醫科大學附屬醫院心胸外科，廣東湛江 52402）

肺癌是臨床上較為常見的惡性腫瘤，全球每年肺癌新發病例高達120萬，且隨著工業發展、環境污染、生活方式的改變，肺癌的發病率呈逐年增加的趨勢，已成為全世界公認的病死率最高的惡性腫瘤之一[1-3]。惡性胸腔積液(惡性胸水)是肺癌晚期最為常見的并發癥之一。大量胸腔積液壓迫心臟及周圍肺組織，造成循環和呼吸功能障礙，甚至引起肺功能衰竭而危及患者的生命[4]。臨床常采用順鉑、卡鉑等胸腔引流后注入藥物以提高胸膜腔封閉的效果，且多藥物的聯合應用效果優于單藥物[5-7]。研究表明，吉非替尼已作為臨床上靶向治療肺癌的重要藥物[2-3]。本研究應用吉非替尼聯合洛鉑胸腔內灌注治療肺癌惡性胸水，取得了較好的效果，現將結果報道如下。

1 資料和方法

1.1 一般資料

選取2015年2月至2016年2月廉江市人民醫院和廣東醫科大學附屬醫院心胸外科收治的60例肺癌合并惡性胸水的患者作為研究對象，隨機分為對照組和實驗組，每組30例。其中對照組男25例，女5例，年齡29～57歲，平均年齡(39.60±7.44)歲；實驗組男24例，女6例，年齡31～61歲，平均年齡(42.12±6.80)歲。兩組患者的性別、年齡差異無統計學意義(P>0.05)。納入標準：(1)符合WHO非小細胞癌的診斷標準；(2)病理學診斷為肺腺癌；(3)既往未接受過胸膜腔封閉治療；(4)患者及家屬簽署知情同意書。排除標準：(1)病理結果為肺鱗癌或小細胞肺癌；(2)胸膜腔廣泛粘連；(3)鉑類藥物過敏；(4)合并有肺心病、心臟瓣膜病、心力衰竭、低蛋白血癥等可引起胸水者；(5)結核性胸膜炎；(6)合并有自身免疫性疾病者；(7)代謝綜合征患者；(8)合并有精神性疾病者；(9)研究期間生命體征不穩定者；(10)研究期間要求退出、失訪者。本研究得到了相關醫學倫理委員會的審批。

1.2 方法

兩組患者首先行B超定位，記錄每日胸腔積液的引流量，每24 h引流量限制在1 000 mL。當引流量24 h內<1 000 mL后，將洛鉑30 mg溶解于50 mL的5%葡萄糖中，然后進行胸腔灌注，每周1次，共灌注2次。每次經引流管注入胸腔后，夾閉引流管，并囑咐患者每10 min翻身1次，使藥物與胸膜充分接觸。8 h后打開夾閉的引流管。在此基礎上，實驗組患者同時給予吉非替尼250 mg口服。

1.3 臨床療效

根據WHO標準對治療后臨床療效進行評定[8]。(1)完全緩解：胸痛、呼吸困難、咳嗽等癥狀完全緩解，X線、B超檢查提示胸腔積液完全消失并能夠維持4周以上；(2)部分緩解：胸痛、呼吸困難、咳嗽等癥狀有所緩解，X線、B超檢查提示胸腔積液減少50%及以上，并能夠維持4周以上；(3)無效：胸痛、呼吸困難、咳嗽等癥狀未見緩解，X線、B超檢查提示胸腔積液減少50%以上，或者治療減少后4周內再次增多；(4)進展：胸痛、呼吸困難、咳嗽等癥狀加重，X線、B超檢查提示胸腔積液增加，或者患者死亡。治療有效率=(完全緩解例數+部分緩解例數)/總例數×100%。

1.4 生活質量(QOL)評分

治療前后對患者進行Karnofsky功能狀態(Karnofsky Performance Status, KPS)評分[9]，總分100分，根據治療前后KPS評分變化判定患者的生活質量。QOL改善：KPS評分增加≥10；QOL穩定：KPS評分增加或減少<10；QOL下降：KPS評分減少≥10。生活質量改善率= QOL改善例數/總例數×100%。

1.5 不良反應

治療期間內記錄患者出現的不良反應，包括血液學毒性(血細胞減少)、胃腸道反應、乏力等。

1.6 遠期生存率

以治療結束后時間點開始計算，觀察治療后3 a內兩組患者的生存情況。

1.7 統計學處理

使用SPSS20.0軟件進行數據的處理和分析，計數資料采用χ2檢驗，有序分類資料采用秩和檢驗，生存分析采用Kaplan-Meier分析，以P<0.05表示差異有統計學意義。

2 結果

2.1 臨床療效

實驗組治療有效率為83.3%，高于對照組的53.3%。實驗組的臨床療效優于對照組，差異有統計學意義(P<0.01)。詳見表1。

表1 實驗組和對照組療效比較 (例)

2.2 生活質量改善情況

實驗組患者治療后生活質量改善率為70.0%，對照組為43.3%，實驗組患者的生活質量改善更明顯，差異有統計學意義(P<0.05)。詳見表2。

表2 兩組患者治療后生活質量的比較 (例)

2.3 治療期間不良反應情況

實驗組患者治療期間出現血液學毒性(白細胞和/或血小板)5例、胃腸道反應5例、乏力4例，對照組患者治療期間出現血細胞減少(白細胞和/或血小板)4例、胃腸道反應6例、乏力5例。兩組比較差異無統計學意義(P>0.05)。

2.4 治療后3 a內生存情況

實驗組患者治療后3 a內的生存情況較對照組好，差異有統計學意義(P<0.05)，詳見圖1。

圖1 兩組患者治療后3 a內的生存分析

3 討論

肺癌是目前發病率和病死率最高的惡性腫瘤，且臨床治療效果較差[10-11]。由于肺癌極易出現胸膜轉移，進一步導致了胸膜通透性增高，大量胸水形成而造成惡性胸水，對患者的生存和生活質量造成嚴重影響。臨床上常見的胸腔排液、胸膜固定術、胸腔內給藥，以及全身放化療等對惡性胸水的治療均有一定的療效，但同時存在一定的局限性，如不良反應明顯、胸水易復發等[12-13]。多藥物的聯合應用能夠改善肺癌惡性胸水的治療效果，同時減少不良反應等。

順鉑是較早使用的腫瘤化療藥，但對肺癌惡性胸水的胸腔內灌注治療效果不甚理想，同時大劑量藥物的使用存在耳毒性、血液毒性、心臟毒性等問題[14-15]。研究表明，順鉑聯合靶向藥物的使用能夠改善惡性胸水的療效，同時不增加不良反應[16]。洛鉑也是較為常用的腫瘤化療藥，并且較順鉑的藥效更強。目前有研究表明，吉非替尼可減輕惡性胸水患者的胸腔積液量，改善臨床癥狀，尤其是對有EGFR(epidermal growth factor receptor)突變的患者，能夠顯著提高其治療效果[7]。本研究發現，吉非替尼聯合洛鉑治療肺癌惡性胸水的有效率為83.3%，高于單獨使用洛鉑治療的患者，并且通過QOL評分體系發現，吉非替尼聯合洛鉑治療后患者的生活質量改善率顯著高于單獨使用洛鉑治療的患者，且兩組患者治療期間不良反應無明顯差異。我們隨后對納入研究的患者進行了為期3年的生存分析，結果顯示吉非替尼聯合洛鉑治療后患者3年內的生存情況明顯優于單獨使用洛鉑治療的患者，提示吉非替尼聯合洛鉑胸腔內灌注治療能夠明顯改善肺癌惡性胸水患者的臨床療效。