時空針灸靈龜八法干預乳腺癌術后化療疲勞國際臨床試驗預試驗方案的可行性分析

左政 李文輝 陳德滇

摘要 目的：乳腺癌癌因性疲乏（CRF）在乳腺癌中普遍存在，并且可以發生在乳腺癌治療的各個階段，對CRF進行有效干預已成為乳腺癌患者順利進行術后化療的重要條件。時空針灸是朱勉生教授在古代按時取穴方法基礎上吸納歐洲醫學文化理念總結出來的一種新針法。本預試驗旨在通過法國專家設計的嚴格的隨機對照臨床試驗方案探討時空針灸靈龜八法干預乳腺癌CRF的安全性及可行性。方法：按照納排標準入組有效病例40例，按照2∶1∶1比例隨機分成3組：時空針灸靈龜八法組20例、非經非穴針灸組10例、空白對照組（單純輔助化療治療）10例。在輔助化療全過程中，針灸組每周接受一次針刺治療。40例入組患者在T1：基線、T2：表阿霉素+環磷酰胺（EC）4個周期后、T3：紫杉醇4個周期后、T4：化療后1個月這4個時間點進行量表測評及外周血檢測。本預試驗40例已全部出組。本文從試驗的可行性、安全性等方面對時空針灸靈龜八法試驗方案進行評價，為下一步臨床試驗提供經驗和依據。結論：本試驗方案可操作性強、安全，患者依從性好。針灸方案貫穿了中醫望聞問切的診斷方法、“辨證論治”的理念、“因時、因地、因人”及“治病求本”的治療原則，實現了中醫個體化治療同臨床試驗規范化要求的緊密結合。

關鍵詞 針灸;時空針灸靈龜八法;乳腺癌CRF;可行性分析

Abstract Objective：Cancer-ralated fatigue（CRF）of breast cancer is common in breast cancer and can occur in all stages of breast cancer treatment.Whether the effective intervention of CRF can be operated has become an important guarantee for breast cancer patients to maintain the smooth progress of postoperative chemotherapy.Space-time acupuncture is a new acupuncture method summarized by Professor Zhu Miansheng on the basis of an ancient method of acupoint selection in line with time and the absorption of European medical culture.According to Professor Zhu Miansheng′s long-term clinical experience and preliminary clinical observation，the space-time acupuncture of eight methods of sacred tortoise（SAEMST）for breast cancer CRF intervention has strong clinical operability and a good application prospect，and the curative effect is relatively positive，which can effectively improve the fatigue and other symptoms caused by the tumor itself or tumor treatment，and improve the quality of life of patients.This project aims to explore the effectiveness，safety and feasibility of the SAEMST for the intervention of breast cancer CRF through a strict experimental design.Methods：A total of 40 patients adopting early-stage chemotherapy after breast cancer operation in Yunnan Cancer Hospital from March 2018 to May 2019 were selected as research objects，and they were randomly divided into 3 groups：SAEMST group，acupuncture of non-meridian and non-acupoint（ANN）group，and blank control group（simple adjuvant chemotherapy treatment）.According to the ratio of 2∶1∶1，there were 20 cases in the SAEMST group，10 cases in the ANN group，and 10 cases in the blank control group.The 3 groups of patients were enrolled and underwent relevant operations.During the whole process of adjuvant chemotherapy，except the blank control group，the other 2 groups received acupuncture treatment once a week.Scale assessments and peripheral blood tests were performed at 4 time points.T1：baseline; T2：after 4 cycles of epirubicin+cyclophosphamide（EC）; T3：after 4 cycles of taxol; and T4：the end of 1 month after the chemotherapy.At present，all the patients in this project are out of the groups.This paper evaluates the experimental program of SAEMST from aspects of feasibility，safety and effectiveness of the experiment，so as to provide experience and evidence for the further clinical trial in the next step.Conclusion：This program has strong operability，with good patient compliance，as well as safe and effective clinical operation.This acupuncture program runs through the diagnosis methods of inspection，listening and smelling，inquiring and pulse-taking and palpation，the concept of “ syndrome differentiation and treatment”，the treatment principles of “depending on time，place and person” and “treatment aming at its root causes” in traditional Chinese medicine（TCM），and realizes the organic combination of TCM individualized treatment with the requirements of clinical trial standardization，which is repeatable in clinical trials and treatment.

Key Words Acupuncture; Space-time acupuncture of eight methods of sacred tortoise; Breast cancer CRF; Program security analysis

中圖分類號：R245文獻標識碼：Adoi：10.3969/j.issn.1673-7202.2019.08.007

乳腺癌已成為國際性的重大疾病。世界衛生組織（WHO）報道，全世界每年約有138萬乳腺癌新發病例及45.8萬例死亡病例（國際癌癥研究機構，2008年）[1]。CRF在乳腺癌患者中普遍存在，可以發生在乳腺癌治療的各個階段，發生率高達90%[2]。目前對其機制仍然不明確，可能的機制包括HPA軸功能失調、免疫功能失調、細胞炎性反應因子的產生、5-羥色胺（5-HT）調節異常等。對于CRF的干預目前包括西醫、中醫及其他干預方式3大類別，西醫主要以西藥為主如中樞興奮劑、抗焦慮及抗抑郁藥及孕酮類藥為主，但是尚缺乏明確有效的針對性藥物。中醫以中藥、針刺、艾灸、太極拳、八段錦等方法為主。其他方式主要包括有氧運動、熱射頻療法、心理疏導及瑜伽等。時空針灸是朱勉生教授吸納歐洲醫學、文化理念，將古代4種傳統按時取穴方法加以延伸發展提出的一種新針法[3]，時空針灸的要旨是將具有記憶功能的時間位和具有同構功能的空間穴位組織在一起，運用特定的施治方法和針刺順序，構建溝通內外的氣場，從而獲得調動人體自愈功能的場效應。時空針灸靈龜八法是時空針灸4種方法中的一種。靈龜八法古稱“奇經納卦法”，它是以文王后天八卦同洛書九數的結合為基礎，又將八脈交會穴與其匹配，形成一個“卦、數、穴”統一的八脈交會穴的敏感周期。這個敏感周期是通過特定的“日”和“時”的天干地支代數經過運算得到的，每一個按時敏感的八脈交會穴都是固定的時間穴位。空間穴位則不同，它們不是按照天干地支時間代數計算出來的適用于同一時間的所有患者和病證的穴位，而是針對病證的個體化的穴位群組，具有細膩周詳的辨證配穴的內容。時空針灸靈龜八法對許多西醫無診斷名稱、免疫系統疾病及腫瘤等有很好的療效。朱勉生教授主要用于治療腫瘤引起的相關不良反應，據前期的臨床觀察表明：時空針灸靈龜八法治療乳腺癌CRF臨床操作安全、可操作性強，具有很好的運用前景，能有效改善因腫瘤本身或腫瘤治療等引起的疲勞等癥狀，提高患者生命質量。基于以上臨床事實，并結合朱勉生教授在云南省腫瘤醫院所作的前期的臨床觀察，本項目確定了旨在通過嚴格的臨床試驗方案來探討時空針灸靈龜八法干預乳腺癌CRF的有效性、安全性及可行性的立項目的。為時空針灸靈龜八法治療乳腺癌術后化療疲勞的臨床推廣運用提供理論支撐。

1 資料與方法

1.1 一般資料

選取2018年3月至2019年5月云南省腫瘤醫院乳腺一科和乳腺二科病房診斷為早期乳腺癌接受手術后行相同化療方案的患者作為研究對象。本研究獲得云南省腫瘤醫院倫理委員會審批通過（倫理審批號YJZ201705）并在中國臨床試驗中心注冊（注冊號：ChiCTR-IPR-17013652）。本項目屬國際臨床試驗的中國地區預實驗，根據臨床試驗方案要求，由法方專家提供隨機表，按患者入組順序進行隨機分組。預實驗設計患者40例，按2∶1∶1的比例分成3組：時空針灸靈龜八法組20例、非經非穴針灸組10例、空白對照組10例。由于針灸操作的特殊性，本研究采用單盲臨床試驗：除空白對照組外，受試患者、研究人員和臨床醫生均不知道分組情況;只有針灸師和不接觸患者的研究協調員可以知道針灸組隨機分組情況。

1.2 診斷標準

1.2.1 乳腺癌的診斷標準

西醫診斷標準采用《乳腺癌臨床實踐指南（中國版）》乳腺癌診斷標準。

病理診斷標準：組織學分類依據2003年世界衛生組織（WHO）乳腺腫瘤組織學分類標準[4]。

1.2.2 癌因性疲勞（CRF）的西醫診斷標準

按照第10版國際疾病分類標準（ICD-10）提出的CRF診斷標準[5-6]：疲勞癥狀反復出現持續時間2周以上，同時伴有以下癥狀中的5個或5個以上表現：1）虛弱或肢體沉重;2）不能集中注意力;3）缺乏激情、情緒低落、精力不足;4）失眠或嗜睡;5）睡眠后感到精力未能恢復;6）活動困難;7）出現以下情緒反應如悲傷、挫折感或易激惹;8）不能完成原先能勝任的日常活動;9）短期記憶減退;10）活動后經過休息疲勞癥狀持續數小時不能緩解。

1.2.3 中醫辨證標準

依據高等中醫藥院校《中醫診斷學》教材有關中醫四診資料內容，參照國家中醫藥管理局1995年發布的《中醫病癥診斷療效標準》“乳巖”和《國家中醫藥管理局第2批24個專業105個病種中醫診療方案（2011）》“乳腺癌”證候分類，結合癌因性疲勞的病因特點及朱勉生教授治療CRF臨床經驗，篩選常見的臟腑虛損及病理產物中醫四診資料，編制中醫辨證證型如下。肝脾氣虛：面色萎黃或蒼白、精神倦怠，手足無力，食欲不佳，食后腹脹或腹痛，大便稀溏。舌胖大邊有齒痕，色淡，舌苔薄白或薄白膩。脾肝脈沉細或沉細弱。①脾虛肝郁：面色萎黃或蒼白、惡心、嘔吐、食欲減退或無食欲，精神抑郁。或伴胃痛、脅痛、腹脹、腹痛、便秘、腹瀉或便秘腹瀉交替。舌體胖大邊尖有齒痕，舌色淡或淡暗，舌苔薄白。脾脈沉弱或細弦，肝脈弦。②心腎不交：心煩失眠，多夢或惡夢，焦慮不安。五心煩熱，口干舌燥，潮熱盜汗，頭暈耳鳴，腰膝酸軟。舌體瘦色紅，少苔少津，心脈細數，腎脈細弦。③肝腎兩虧：頭發干燥脫落，皮膚干燥，口干舌燥，陰部干燥。舌體瘦小而干、少津。脈沉細無力。④氣虛濕滯：面色萎黃，肢體無力或沉重，或伴肢體水腫，嗜睡，語音低微。餐后腹脹，大便稀溏或腹瀉。舌體胖大色淡，邊尖有齒痕，舌苔白膩。肺脈沉弱，脾脈弦滑。⑤氣滯血瘀：抑郁嘆息，情緒低落，胸脅乳房或者腹部脹痛或刺痛，手足麻木或刺痛，指甲脆變色暗。舌色紫暗，邊尖舌底有瘀點瘀斑，舌苔薄白或膩。脈弦或細澀以肝部為甚。⑥任督失和：喜曖畏寒，恥骨疼痛連腰骶，脊柱寒涼感，四肢不溫，疲憊不堪。舌體胖大而嫩有齒痕，舌苔白滑。脈沉細以腎脈為甚，或見遲脈。

1.3 納入標準 1）符合乳腺癌診斷標準、癌因性疲勞（CRF）的西醫診斷標準及中醫辨證標準，并行手術治療，無遠處轉移的證據。2）符合輔助化療條件（表阿霉素90 mg/m2+環磷酰胺600 mg/m2，q3wx4，紫杉醇175 mg/m2，q2wx4）。3）患者年齡18～60歲，卡氏評分（KPS）≥60。4）自愿參加本研究，并簽署知情同意書。

1.4 排除標準 1）巳知的嚴重炎性反應或代謝性疾病，或可能干擾受試者參與的任何其他不受控制的醫療狀況或并發癥。2）在過去4個月內接受過針灸治療。3）在招募前五年間因癌癥接受過治療（基底皮膚癌除外）。4）精神障礙，無民事行為能力或者限制民事行為能力。5）針刺恐懼癥患者。6）針刺區皮膚病。

1.5 研究方法

按照納排標準入組后行相關操作，在輔助化療的整個過程中，除空白對照組外，時空針灸靈龜八法組和非經非穴針灸組入組每周將接受1次針刺治療。

1.5.1 40例入組患者的化療方案

根據乳腺癌治療規范，采用大劑量沖擊間歇靜脈化療法，以表阿霉素+環磷酰胺（EC）聯合紫杉醇為主的化療方案，化療在1天內完成。先行EC化療，間隔3周（21 d）后進入下一個化療周期，共化療4個周期（12周）;后行紫杉醇化療，間隔2周（14 d）后進入下一個化療周期，共化療4個周期（8周）。化療藥物具體用量與周期：表阿霉素90 mg/m2+環磷酰胺600 mg/m2，q3wx4，紫杉醇175 mg/m2，q2wx4。

1.5.2 針灸組的望聞問切和辨證分型

時空針灸組和非經非穴組的30例患者，在每一次針灸之前都要首先通過望聞問切的診斷程序和辨證分型，然后才按照分組進行針刺。所有資料均通過北京博識科技公司制定的eCRF程序輸入。以下為eCRF針灸組采集資料和辨證分型頁面，之后的治療部份按照2組針刺方案進行。見圖1、表1。

1.5.3 時空針灸靈龜八法組（ATAS組）

1.5.3.1 時間穴位

靈龜八法的時間穴位是八脈交會穴的公孫、內關、照海、列缺、申脈、后溪、足臨泣、外關，這八個穴位的配對組合構成本研究的時間穴位：公孫配內關、內關配公孫、照海配列缺、列缺配照海、申脈配后溪、后溪配申脈、足臨泣配外關、外關配足臨泣。每一組配對穴位里第一個穴位是主穴，第二個穴位是配穴，必須同時使用[7-8]。

本試驗方案時空針灸靈龜八法的時間穴位的選取有就診時穴和記憶時穴的不同，記憶時穴分為5個類別：a.化療時間穴位;b.疲勞加重的時間穴位;c.引發乳腺癌的原創精神心理時穴;d.乳腺癌手術的時間穴位;e.有遺傳因素的乳腺癌患者的生辰時穴[7]。

1.5.3.2 空間穴位

時空針灸靈龜八法干預乳腺癌術后化療疲勞的空間穴位由3組九宮穴位組成：頸背九宮穴位、頭手九宮穴位、胸腹下肢九宮穴位。九宮穴位表格中的左右，以醫者面對患者施針時患者的左右為準[8]。

證型：基礎證型：肝脾氣虛型，治則：補益肝脾，基礎證型穴位是其他類證型穴位的基礎，六類證型的空間穴位都是在此基礎證型穴位基礎上適當調整而成，當對六類證型無確定把握時，可以選擇基礎證型的空間穴位。

7類證型的空間穴位 見圖2。

1.5.3.3 定位 腧穴定位全部依據中華人民共和國國家標準《腧穴名稱與定位》（GB/T12346-2006）。

1.5.3.4 針刺操作過程

針具選擇及消毒：一次性無菌銀柄針灸針。規格：0.25 mm×25 mm、0.25 mm×40 mm（無錫佳辰針灸器械有限公司，包裝：10/片，透吸紙包裝/500支/盒）。醫生手消毒用外科洗手液洗刷干凈后用外科皮膚消毒液擦手。針刺部位用碘伏消毒，由體表穴位中心向外周做環形消毒。

針刺順序與體位：先針時間穴位再針空間穴位。

針刺時間穴位，患者仰臥位，按照患者病情在就診時穴或者記憶時穴五大類選擇一類，先針主穴后針配穴。單側手術患者先針手術對側的穴位。

針刺空間穴位，按照患者病情在七大類空間穴位中選擇一類，患者坐位先針頸背部九宮穴位，再扶患者平臥針刺頭手和胸腹下肢九宮穴位。針刺九宮穴位的順序，以所選擇的時間穴位所在宮位的穴位作為第-針刺穴位，然后依照九宮順序針刺其他九宮穴位。

進針與行針手法：所有穴位的進針均應配合吐納法，囑咐患者進針時吐氣。頸背部九宮穴位一律針尖向下30°斜刺，便于患者壓針平臥，進針深度約1～2 cm。頭手和胸腹下肢穴位均采用直刺。針刺深度按照腧穴定位與操作進針。依據GB/T21709.21-2013《針灸技術操作規范第21部分：毫針基本手法》，按照患者皮膚肌肉豐厚度及緊張度，可選用爪切進針法、舒張進針法、或夾持進針法，毫針垂直于穴位皮膚快速直刺入皮膚后，均勻提插、捻轉，行平補平瀉手法，捻轉角度在90～180°范圍，提插深度在0.3～0.5 cm范圍，提插、捻轉的頻率在60～90次/min范圍，不追求酸、麻、脹、重等針感。

留針及出針：留針30 min。按照進針順序先取時間穴位的針具，再取頭手下肢九宮穴位和胸腹下肢九宮穴位的針具，最后扶患者坐起，取出背部穴位的針具。每個九宮穴位按照從上到下順序的取針。出針時先輕輕捻轉，使針下松弛后再拔出針，用千棉簽按壓針孔，防止出血。

針刺時間及療程：1次/周，至T3結束，療程：共20次。在具體實施上，在輔助化療期間進行，即：表阿霉素+環磷酰胺，q3wx4，共12次，紫杉醇q2wx4，共8次。若針灸與化療在同一天，針灸應在化療前完成;若在無化療周，針灸安排日同化療周星期數相同（比如，化療周星期數是周五，則無化療周針灸安排在周五進行）。

1.5.4 非經非穴針灸組（假針灸組/SHAM組）

1.5.4.1 非經非穴組穴位

通過文獻篩查，排除有文獻記載的治療乳腺癌CRF的穴位，選擇非經非穴的十六個刺激點。它們都不在傳統的針灸穴位上，位于同時空針灸靈龜八法相關的部分穴位的周邊。以下按照針刺順序說明刺激點位置。1）肩井外下旁開1.5寸（肩井：肩胛區，第7頸椎棘突與肩峰連線的中點）;2）大腸俞外旁開0.5寸（大腸俞：第4腰椎棘突下，后正中線旁開1.5寸）;3）太陽外下0.5寸（太陽：當眉梢與目外眥之間，向后約一橫指的凹陷處）;4）云門外上1.5寸（鎖骨下窩凹陷中，肩胛骨喙突內緣，前正中線旁開6寸）;5）臑會外后旁開1寸（臑會：臂外側，當肘尖與肩髎的連線上，肩下3寸，三角肌的后下緣）;6）滑肉門外旁開1寸（臍中上一寸，前正中線旁開兩寸）;7）風市外后1.5寸（風市：大腿外側部的中線上，當腘橫紋上7寸。注：直立垂手時，中指尖處）;8）豐隆后1.5寸（豐隆：小腿前外側，當外踝尖上8寸，條口外，距脛骨前緣二橫指）。

1.5.4.2 非經非穴組穴位的操作過程

針具選擇：一次性無菌銀柄針灸針。規格：0.25×13 mm（無錫佳辰針灸器械有限公司，包裝：10/片，透吸紙包裝/500支/盒）。

消毒及進針：同時空針灸靈龜八法組。針刺所有刺激點，不用按摩等備穴手法，不用吐氣進針手法，淺刺過皮即可（1～4 mm），不做任何手法。患者先取坐位，針腰背部位穴位。以醫生面對患者背部時，患者的左右為準，先針左側穴位，后針右側穴位。用30°斜刺進針。扶患者平臥，以醫生面對患者時，患者的左右為準，先針右側穴位，后針同組穴位，直刺進針。見圖3。

留針與取針：留針30 min，取針時不用手法，按照從上到下的順序取針。先取頭臂、胸腹下肢穴位的針具，然后扶患者坐起，取出腰背部穴位的針具。出針后用干棉簽按壓針孔，防止出血。

注：非經非穴組在化療的過程中參加量表測評與外周血檢測，其針刺時間、療程、持續時間和頻率與時空針灸組相同。

針灸組（時空針灸靈龜八法組與非經非穴針灸組）針刺時分開，單間操作，針后保持安靜、保暖、囑患者全身放松。

1.5.5 非針灸組（空白對照組）

只給予輔助化療，不行任何針灸治療。輔助化療方案：表阿霉素90 mg/m2+環磷酰胺600 mg/m2，q3wx4，紫杉醇175 mg/m2，q2wx4。

注：非針灸組（空白對照組）在化療的過程中參加量表測評。

1.6 觀察指標

1.6.1 量表測評及外周血檢測時間

3組量表測評時間：1）T1：基線;2）T2：表阿霉素+環磷酰胺（EC）4個周期后;3）T3：紫杉醇4個周期后;4）T4：化療后1個月結束時。

1.6.2 量表測評

1）癌癥患者疲勞的測量工具：多維度疲勞評估表（The Multidimensional Fatigue Inventory MFI）MFI-20量表是由Smets[9]教授于1995年通過對癌癥放療患者、慢性疲勞綜合征患者、心理學專業大學生、醫療專業大學生、醫生和新兵進行驗證后編制的。該量表分為綜合性疲勞、軀體疲勞、腦力疲勞、活動減少和動力下降5個維度共20個條目。其使用的優點在于：首先，該量表是一個多維度量表能夠從多個角度對受試者的疲勞進行評定;此外，該量表的內容全面、長度適中且通俗易懂，受試者在5 min內即可完成作答，分為5個部分，即綜合疲勞、身體疲勞、心理疲勞、活動減少、能力減退。每個條目為5分制，其中表述疲勞的條目2、5、9、10、13、14、16、17、18、19為正向計分;不表述疲勞的條目1、3、4、6、7、8、11、12、15、20為反向計分，其分數越高，說明疲勞癥狀越嚴重[10]。量表中每個維度的得分亦能夠單獨使用以反映受試者該維度的疲勞嚴重程度。原英文版MFI-20量表曾被法國[11]、瑞典[12]和印度[13]等多個國家翻譯使用，研究者們分別通過健康人群、甲狀腺疾病患者、癌癥患者和纖維肌病患者對量表進行了信、效度的檢測和修訂，結果均證實該量表具有較好的心理學檢驗特質。我國苗雨等[10]在2008年對該量表進行了漢化工作，并通過部隊基層醫護人員進行量表評定效能的檢測。目前，中文版MFI-20量表巳被應用于國內癌癥患者[9]、透析患者和COPD患者[14]相關疲勞癥狀的研究，且均具有良好的評估性能。2）醫院焦慮抑郁量表（Hospital Anxiety and Depression Scale HADS）：由Zigmond AS與Snaith RP于1983年制訂，主要應用于綜合醫院患者中焦慮和抑郁情緒的篩查。原文為英文，目前中文有3個版本。HAD共由14個條目組成，其中7個條目評定為抑郁（HADS-D），7個條目評定為焦慮（HADS-A）。分為2個因子，即焦慮因子與抑郁因子;每條目為4級評分，有8個條目需反向計分。診斷抑郁時將所有雙號項目評分疊加總分;診斷焦慮時將所有單號項目評分疊加總分，其中焦慮、抑郁分別≥9分認為存在焦慮、抑郁情緒[15]。本研究中，焦慮量表的Cronbach ɑ系數為0.787，抑郁量表的Cronbach ɑ系數為0.836。3）失眠嚴重程度指數量表（Insomnia Severity Index，ISI）：共7個條目，按照0～4分等級正向評分，從入睡困難、睡眠維持困難、早醒、日間行為功能、睡眠質量的總體評價，他人於評價與自我的評價，以及對失眠的擔心等7方面來評定被試者最近1個月的失眠嚴重程度。觀察項目為7個條目的總分，得分越高，失眠越嚴重。

1.6.3 外周血檢測 采用信號陣列表型方法，通過探討多個信號通路，如免疫檢查點、白細胞介素、炎性反應、激素和氧應激，以及免疫調節途徑等。

1.7 資料整理和數據處理方法 量表數據分析：正態資料采用均值加減校準差（Mean土SD），非正態資料采用中位數加減四分位數間距。對計數資料采用χ2檢驗;計量資料：3組均正態分布，采用方差分析，非正態分布采用非參數檢驗。分子生物學數據分析：單個指標比較采用方差分析、非參數檢驗等分析方法，多指標分析采用多元線性回歸方程等分析方法。

1.8 經費來源

本研究經費依托于：1）云南省重點研發計劃項目（國際科技合作）（2018IA059）;2）云南省專家（院士）工作站-朱勉生專家工作站項目（云科合發[2016]4號）。

1.9 技術路線 見圖4。

2 研究方案評價

朱勉生教授多年來在法國運用時空針灸治療各種癌癥患者，其中最多的是用于乳腺癌患者手術、放化療引起的各種不良反應，至2017年治療乳腺癌術后放化療引起的CRF不良反應患者數百例，取得了較好的臨床療效。2017年8月在云南省腫瘤醫院乳腺癌科進行了90余人次預實驗前觀察，患者反應良好。這是本項目選擇時空針灸方法的臨床依據。云南省腫瘤醫院作為項目的中國責任單位，于2017年9月在昆明組織了三國乳腺癌專家的項目討論會。此后以云南省腫瘤醫院專家為依托，以法國精

準醫療平臺專家為主體，針對時空針灸的臨床特點，進行了專門的方法學設計，從統計學依據、療效評估方法、實施流程以及免疫圖譜定性與定量研究方法等方面完成了臨床試驗方案。參加設計方案的專家主要有法國古斯達·胡斯臨床研究院（Institut Gustave Roussy）乳腺癌專家Mahasti Saghatchian;歐洲腫瘤內科醫生聯合會主席、歐洲抗癌藥臨床研究審批機構（EORTC）主席JeanPierre Armand;歐洲精準醫學平臺首席執行官、資深免疫學專家鞠麗雅;法國居里腫瘤醫院統計學主任Bernard ASSELAIN、法國衛生部多種醫學臨床研究中心（Unité INSERM U1178）主任Bruno Falissard和特派專員Caroline Barry、昆明醫科大學第三附屬醫院云南省腫瘤醫院李文輝副院長、乳腺科主任陳德滇、劉德權、聶建云、李云芬博士、時空針灸研究院院長朱勉生。這個由法國腫瘤臨床研究高水平專家團隊、云南省腫瘤醫院乳腺癌專家和時空針灸研究院共同設計的試驗方案，經法國專家評審符合國際臨床試驗3期方案的標準。

2.1 針灸組方案和可行性評價

2.1.1 針灸師的培訓

云南省腫瘤醫院在試驗開始之前組織了對所有參加試驗的醫生、護士、輔助人員的試驗方案的培訓。針灸團隊的成員都是朱勉生教授的碩博研究生，經過朱教授培訓和3次考核合格發給證書后進入試驗操作。

2.1.2 針灸組的望聞問切和辨證分型，充分體現了中醫的臨床特點

2.1.3 本試驗方案時空針灸靈龜八法時間穴位和空間穴位的組合，體現了中醫“因時、因地、因人而宜”和“治病求本”的治療原則，實現了既符合臨床試驗流程規范又尊重中醫診斷治療特色的有機結合。

乳腺癌CRF的病因病機較復雜，有乳腺癌本身引起的、有手術導致的、有精神心理損傷導致的等，在臨床治療中需要我們針對患者發生疲勞的根本原因，因時、因地、因人治療。朱勉生教授在長期運用4種傳統時間針灸方法和吸納歐洲醫學文化理念的基礎上經過臨床反復實踐、理論提煉，最終總結出“時間穴位的記憶功能”的新概念。“時間穴位的記憶功能”的提出參照了西方醫學的新理念、新方法如現代精神分析、免疫療法、器官移植、能量治療等，將中國古代4種“按時取穴法”中的“就診時穴”延伸到病因病機關鍵時穴，并將其命名為“記憶時穴”[16]。本試驗主要運用就診時穴，在獲得患者發病或者病情改變與特定的事件相關的足夠證據時，也可以在記憶時穴里選擇相關的時間穴位。時間穴位類別的使用頻率見表2。

本試驗時空針灸靈龜八法的空間穴位包含基礎證型和6個其他證型總計7組空間穴位，每個證型的空間穴位包含行3個九宮穴位：背九宮、頭手九宮及腹下肢九宮。本試驗方案實施過程中，時空針灸靈龜八法7組空間穴位的使用頻率見表3。

2.1.4 針灸組30例針灸次數的比較 見圖5。

針灸組入組30例患者，最多的進行了24次針灸治療，最少的進行了7次針灸治療。針灸總次數580，2例完成率<75%，28例完成率>=75%，總完成率為97%。

2.1.5 針灸排班

云南省腫瘤醫院的入組頻率為每月6例，現將在歷時一年的預試驗里，針灸操作的頻率例表。見表4、表5，見圖6。

針灸組共有8名成員組成，8名成員共分成4組，每組有2名組成。其中，2名成員中有1名是有多年臨床經驗且跟隨朱老師學習時空針灸者主要負責時空針灸的臨床操作，另1名負責信息錄入和協助操作（均為碩士研究生）。在高峰期每天針灸人次為12個患者，由一位醫生與一位助手負責完成。為了保護醫生和助手的精力和保證試驗質量，在今后的大型試驗中應當按照月入組數計算參與實操的醫生和助手人數、他們的往返路程和工作時間，編排好針灸日程。可參照圖7進行選擇。

本試驗針灸組30例患者每例8次化療，總計240次化療，實際執行234次。試驗方案要求在化療前或者當天進行針灸治療，其中38%在化療前針刺，35%在化療當天，9%在化療后1天。符合要求率為82%。

2.1.6 衛生條件和獨立的治療室

手術后化療的患者感染機率偏高，因此針灸醫生和助手都必須穿戴醫院規范的衣帽，并進行嚴格消毒。整個試驗過程中治療室均獨立，以保證患者治療的私密性，安靜地接受治療和避免破盲。按照不同的入組速率預計高峰期需要的病房數，提前進行安排。

針灸組30例共消耗15 000針灸針，根據針灸入組人數，提前購買充足的符合要求的針具。

2.2 方案實施過程中其他方面的評價

在一年的試驗過程中，組織了4次飛行檢查隨時改進執行中的問題并保證執行項目的透明度。

通過針灸操作提示針灸組“望聞問切”和“辨證論治”的過程應該由具有豐富臨床經驗的中醫師執行，對“針感”和“得氣”的記錄需要錄記員對二者的區別有明晰的理解。此外發現的主要問題是中醫舌診的資料只拍攝記錄了針灸組，沒有采集空白組的舌診資料;由于科研經費有限沒有購買舌診拍攝儀器以至舌診圖像不夠規范，這些均造成運用中醫舌診評估療效的缺陷。

3 結論與討論

本試驗針灸方案貫穿了中醫望聞問切的診斷方法、“辨證論治”的理念、“因時、因地、因人”及“治病求本”的治療原則，實現了中醫個體化治療同臨床試驗規范化要求的緊密結合。

預試驗入組速率超過了預期的每個月4～5例。2018年5月入組至2019年5月，40例患者全部出組。針灸組的每1位患者經過6個月20次的針刺治療，其中有2例因不能堅持化療脫落，其他28例都能堅持化療全程。患者依從性好，針灸治療質量滿意度問卷“非常好”和“好”占80%以上。臨床操作無任何不良反應和事故。預試驗證明針灸方案可操作性強，安全可靠。

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（2019-06-15收稿 責任編輯：徐穎）