范伏元教授治療結(jié)締組織相關(guān)性肺間質(zhì)病變經(jīng)驗(yàn)

凌嫘 范伏元

〔摘要〕 范伏元教授認(rèn)為結(jié)締組織相關(guān)性肺間質(zhì)病變治療需分三期論治：初期治以疏風(fēng)宣肺、止咳化痰;中期治以清熱化痰、活血化瘀;晚期治以補(bǔ)脾肺腎、理氣通絡(luò)。臨床運(yùn)用疏風(fēng)宣肺湯、柴芩溫膽湯、歸芪補(bǔ)肺湯等方臨證加減治療結(jié)締組織相關(guān)性肺間質(zhì)病變獲滿易療效。

〔關(guān)鍵詞〕 結(jié)締組織相關(guān)性肺間質(zhì)病變;分期論治;疏風(fēng)宣肺;止咳化痰;清熱化痰;活血化瘀

〔中圖分類號(hào)〕R259? ? ? ?〔文獻(xiàn)標(biāo)志碼〕A? ? ? ?〔文章編號(hào)〕doi：10.3969/j.issn.1674-070X.2019.07.017

〔Abstract〕 To summarize Professor FAN Fuyuan's experience in the treatment of connective tissue associated interstitial lung diseases. Professor FAN believes that the treatment of the diseases should be divided into 3 stages： the initial treatment is dispersing wind and ventilating lung as well as relieving cough and resolving phlegm; the middle treatment is clearing heat and resolving phlegm as well as activating blood and resolving stasis; the late treatment is tonifying spleen， lung and kidney as well as regulating Qi and dredging collaterals. Clinically， to treat the connective tissue associated interstitial lung diseases， Shufeng Xuanfei Decoction， Chaiqin Wendan Decoction， Guiqi Bufei Decoction and others are used by modification according to syndromes with satisfying efficacy.

〔Keywords〕 connective tissue associated interstitial lung diseases; staging treatment; dispersing wind and ventilating lung; relieving cough and resolving phlegm; clearing heat and resolving phlegm; activating blood and resolving stasis

結(jié)締組織相關(guān)性肺間質(zhì)病變（connective tissue related interstitial lung disease， CTD-ILP）是巨噬細(xì)胞、被活化的淋巴細(xì)胞等共同參與的一種具有自身免疫特征的病變，基本病理表現(xiàn)為彌漫性肺泡炎、肺實(shí)質(zhì)炎癥以及間質(zhì)纖維化，最終呈蜂窩樣肺或肺大泡，因呼吸衰竭而死亡[1]。臨床早期多無明顯的癥狀和體征常被忽視，中晚期以刺激性的干咳伴進(jìn)行性勞力性氣促為主要癥狀，HRCT表現(xiàn)為磨玻璃影、實(shí)變影、網(wǎng)格影、蜂窩影，肺功能檢查為一氧化碳彌散功能降低（Dlco<60%）、限制性通氣功能障礙（TLC、FCV<70%），肺活檢為肺泡間質(zhì)增厚、淋巴細(xì)胞浸潤、膠原沉積、纖維組織增生等肺間質(zhì)病變[2]。目前西醫(yī)治療以糖皮質(zhì)激素、免疫抑制劑以及對(duì)癥支持治療[3]，但療效欠佳且毒副作用大，缺乏完整的診療方案。該病在中醫(yī)屬于“肺萎”“肺痹”范疇，從近年來中醫(yī)藥研究該病的相關(guān)文獻(xiàn)可以看出，中醫(yī)藥為治療這一難治性疾病開創(chuàng)了新局面，具有毒副作用小、不產(chǎn)生耐藥性和依賴性等優(yōu)點(diǎn)[4]。范伏元教授從醫(yī)30余年來對(duì)風(fēng)濕免疫疾病有著獨(dú)到的見解，在診治過程中對(duì)于如何取中西醫(yī)各自之長，將兩者相結(jié)合提高臨床療效方面積累了豐富的經(jīng)驗(yàn)，現(xiàn)將其治療結(jié)締組織相關(guān)性肺間質(zhì)病變的經(jīng)驗(yàn)整理介紹如下。

1 病因病機(jī)

范教授認(rèn)為CTD-ELP是內(nèi)外因素共同作用所致，患者素體肺脾氣虛，易感外邪，淫邪日久內(nèi)舍于肺，肺失宣肅，脾失健運(yùn)，津液不歸正化蓄積為痰;氣虛不能運(yùn)血以及痰阻氣機(jī)共同作用使肺絡(luò)不通，瘀血停滯，終至痰瘀互結(jié)為患。與現(xiàn)代醫(yī)學(xué)早期彌漫性肺泡炎癥，遷延不愈激活大量成纖維細(xì)胞聚集，纖維組織增生，毛細(xì)血管閉鎖數(shù)量減少的發(fā)病機(jī)制相似。

1.1? 外感淫邪內(nèi)舍

《素問·玉機(jī)真臟論》曰：“風(fēng)寒客于人，使人毫毛畢直，皮膚閉而為熱……病入舍于肺，名曰肺痹，發(fā)咳上氣。”《素問·痹論》云：“皮痹不已，復(fù)感于邪，內(nèi)舍于肺，是為肺痹。”《雜病源流犀燭》曰“風(fēng)寒濕三氣襲人經(jīng)絡(luò)，久不已，則入五臟，煩滿喘嘔者，肺也。”[5]因此，風(fēng)、寒、濕、熱之外感邪氣流注關(guān)節(jié)、筋骨，發(fā)為痹癥，病久內(nèi)舍于五臟，又肺為華蓋為嬌臟[6]，首當(dāng)受邪，終至肺臟受損。與現(xiàn)代醫(yī)學(xué)CTD-ILD致病因素一致，現(xiàn)代研究表明本病因人體吸入各種致病微生物后，各類炎癥細(xì)胞被激活并釋放多種炎癥介質(zhì)參與到肺泡抗炎過程，最終引起大量成纖維細(xì)胞聚集于肺泡內(nèi)、肺泡外基質(zhì)大量堆積、纖維結(jié)締組織增生，導(dǎo)致肺間質(zhì)纖維化[7]。

1.2? 先天肺脾腎氣虛

《素問·四時(shí)刺逆從論》曰：“少陰有余病皮痹癮疹，不足病肺痹。”清·董西園在《醫(yī)級(jí)》中曰：“邪之感人，非虛不痹。”清·林佩琴《類證治裁》云：“諸痹……良由營衛(wèi)先虛，腠理不密，風(fēng)寒濕乘虛而襲，正氣為邪所阻而不能宣發(fā)，因而留滯，氣血凝滯，久而成痹。”[8]諸多論述中強(qiáng)調(diào)該病因先天稟賦不足或后天失養(yǎng)，正氣虧虛在先，其中以肺脾虧虛為主，早期肺氣虛，宣發(fā)肅降、通調(diào)水道失司，水液內(nèi)停，加之邪襲皮膚脈絡(luò)，至絡(luò)脈閉阻。中期肺脾受損，水液運(yùn)輸失司，津停為痰，痰阻氣機(jī)，氣血運(yùn)行受阻，血滯為瘀。痰瘀互結(jié)于肺內(nèi)久則傷津耗氣，加之先天不足發(fā)展為晚期以肺腎陰虛為主。腎在現(xiàn)代醫(yī)學(xué)中具有調(diào)節(jié)免疫及穩(wěn)態(tài)平衡功用，腎虛容易發(fā)生免疫相關(guān)疾病，并影響其他器官的功能。從微觀角度而言，免疫復(fù)合物沉積在肺間質(zhì)，成纖維細(xì)胞和膠原蛋白增生，血管的結(jié)構(gòu)發(fā)生變化、肺泡受損，最終以肺的彌散功能低下和肺毛細(xì)血管床的減少，呼吸困難而亡[9]。

2 治療思路

2.1? 早期（肺泡炎性期）疏風(fēng)宣肺、止咳化痰

邪初犯肺危害并不明顯，早期邪初犯肺，肺虛不重，臨床表現(xiàn)為時(shí)有刺激性干咳或咳少量粘痰，痰色白或黃，伴有咽癢，舌紅苔薄黃，脈浮數(shù)。治以疏風(fēng)宣肺、止咳化痰，方選疏風(fēng)宣肺湯[10]加減：荊芥、桔梗、紫菀、百部、前胡、半夏、茯苓、杏仁、薄荷、川貝、紅景天、枳實(shí)。疏風(fēng)宣肺湯作為該期基礎(chǔ)方，其臨床療效得到眾多臨床試驗(yàn)研究的肯定，符艷[11]在疏風(fēng)宣肺湯治療支氣管炎風(fēng)盛攣急癥的臨床療效研究中發(fā)現(xiàn)疏風(fēng)宣肺湯可通過抑制中性粒細(xì)胞活性、減少誘導(dǎo)痰中EOS計(jì)數(shù)，減輕患者的咳嗽反應(yīng)。范教授在治療本病肺泡炎性期中，充分發(fā)揮中醫(yī)“急則治其標(biāo)”“祛邪而病自安”的思想，肺泡炎性期處于急性期，邪氣盛而正氣未衰，祛除外邪，壓制邪氣進(jìn)一步入侵機(jī)體是本階段的首要任務(wù)，故選用疏風(fēng)宣肺、止咳化痰類方劑，達(dá)到抑制炎癥細(xì)胞活性，控制臨床病程進(jìn)展，緩解病人癥狀的治療目的。

2.2? 中期（肺纖維化亞急性期或中期）清熱化痰、活血化瘀

本期臨床最為多見，以痰瘀互結(jié)為甚，常因感冒、急性上呼吸道感染誘發(fā)[12]，表現(xiàn)在外為皮膚干燥、筋骨關(guān)節(jié)疼痛，在內(nèi)則見咳嗽、咳痰，痰白或黃質(zhì)稠，難以咳出，伴有不同程度的胸悶、氣促，舌紅苔黃膩，脈滑，治當(dāng)清熱化痰、活血化瘀，兼以補(bǔ)益脾肺，以柴芩溫膽湯加減：柴胡、黃芩、茯苓、法半夏、橘絡(luò)、竹茹、枳實(shí)、紅景天、蒼術(shù)、郁金、丹參。在中期的治療中，范教授認(rèn)為本期病情較為復(fù)雜，痰瘀互結(jié)，病程延綿，在清熱化痰治標(biāo)的同時(shí)，要更加注重活血化瘀以治本。在本期病理變化中，肺纖維化是最主要的病理進(jìn)展，表現(xiàn)為成纖維細(xì)胞增殖，膠原合成，因此，在該期治療中，范教授重用活血化瘀之品，抗纖維化，從而達(dá)到延緩病情進(jìn)展的目的。相關(guān)臨床試驗(yàn)亦佐證了這一論斷，尹玲慧[13]在運(yùn)用活血化瘀中藥復(fù)方治療肺纖維化實(shí)驗(yàn)中證實(shí)活血化瘀藥能通過抑制B細(xì)胞的功能活性和巨噬細(xì)胞吞噬功能，抑制纖維細(xì)胞Ⅰ、Ⅲ型前膠原mRNA的表達(dá)，抵抗肺纖維化亞急性期各種炎癥因子刺激下成纖維細(xì)胞增殖以及膠原的合成，增強(qiáng)SOD活性提高肺抗纖維化的能力，共同發(fā)揮抗纖維化的功效，消除痰瘀等病理產(chǎn)物。

2.3? 晚期補(bǔ)脾肺腎，化瘀通絡(luò)

晚期CTD-ILP表現(xiàn)為慢性咳嗽，以刺激性咳嗽或咳痰、痰粘而少或帶血絲為主，明顯活動(dòng)后氣促、喘息、胸悶、心慌，可伴有全身乏力、消瘦，舌淡苔白膩或紫暗，脈細(xì)澀或滑。治以補(bǔ)脾肺腎、化瘀通絡(luò)，方用歸芪補(bǔ)肺湯加減[14]，主方：黃芪、白參、紅景天、當(dāng)歸、丹參、茯苓、橘絡(luò)、蒼術(shù)、僵蠶、郁金。范教授認(rèn)為本病晚期，肺虛病久及脾腎，致使肺失宣降，脾失運(yùn)化，腎納氣功能衰退，形成痰瘀殘邪等病理產(chǎn)物于肺內(nèi)，如此往復(fù)，形成惡性循環(huán);故在本期治療之時(shí)，要以提高病人生活質(zhì)量，干預(yù)惡性循環(huán)，整體調(diào)治，肺脾腎三臟同補(bǔ)，重用補(bǔ)益類藥物臨證化裁，方能達(dá)到預(yù)期療效。西醫(yī)認(rèn)為本期表現(xiàn)為肺內(nèi)大量增殖肌化的成纖維細(xì)胞，使血管結(jié)構(gòu)改變、肺泡受損，彌散功能下降，治療主要在于減少成纖維細(xì)胞的繼續(xù)增殖，加速已增殖部分的降解與吸收。楊珺[15]在研究治療大鼠肺纖維化中藥篩選實(shí)驗(yàn)中發(fā)現(xiàn)黃芪、白參等補(bǔ)益類藥可通過抑制肺局部體液免疫反應(yīng)，改善血液流變性，在晚期減輕成纖維細(xì)胞增殖的同時(shí)，減少蛋白聚糖、透明質(zhì)酸等細(xì)胞外基質(zhì)的沉積和降解，達(dá)到抗纖維化的療效。

3 病案舉例

陳某，女，63歲，2018-02-21初診。主訴：雙膝關(guān)節(jié)疼痛2年，咳嗽、憋喘半年余。至當(dāng)?shù)蒯t(yī)院就診，診斷為CTD-ILP，予甲潑尼龍、洛索洛芬鈉（具體治療劑量、天數(shù)不詳）等治療后疼痛緩解出院，半年來病情逐漸加重，為求進(jìn)一步診治來范教授門診就診。現(xiàn)癥見：咳嗽咳痰，痰少色黃質(zhì)稠，伴有憋悶氣促，受涼或活動(dòng)后加重，雙膝、雙掌指關(guān)節(jié)腫脹疼痛。舌質(zhì)稍紅、苔黃膩，脈弦。檢查見：RF 92 U/mL，IgG 32.94 g/L，余（-）;ANA（+）1∶320斑點(diǎn)型;CRP-S 52.82 m/L;ESR 108 mm/h;胸部CT示：雙肺部感染，考慮肺間質(zhì)病變。肺功能：中度局限性肺通氣功能障礙，激發(fā)試驗(yàn)陰性，彌散功能輕度下降。西醫(yī)診斷為：（1）CTD-ILP;（2）結(jié)締組織病待查。中醫(yī)診斷：肺痹（痰瘀互阻證）。治以清熱化痰、活血化瘀。方選柴芩溫膽湯加減：柴胡10 g，黃芩10 g，竹茹10 g，枳實(shí)10 g，法半夏10 g，橘絡(luò)5 g，茯苓15 g，紅景天10 g，丹參10 g，瓜蔞皮10 g，藍(lán)布正30 g，甘草3 g。14劑，水煎服，早晚溫服，繼服甲潑尼龍（半片/日）、洛索洛芬鈉（2片/日），加用乙酰半胱氨酸泡騰片（1片/次，3次/日）。2018-05-15二診。患者述服藥后咳嗽如前，咳痰量減少質(zhì)稀，疼痛較前稍緩解，自行院外繼續(xù)服用上方1月。上方基礎(chǔ)上加桑白皮10 g，赤芍10 g，繼服28劑，余治療同前。2018-06-11三診。天氣變化時(shí)出現(xiàn)干咳，活動(dòng)后伴有氣促，疼痛受涼后偶出現(xiàn)。復(fù)查指標(biāo)：體液免疫IgG 27.28 g/L余（-），ENA：RNP（+）、SSA/60 kd（+-），CRP-S 27.22 m/L，ESR 40 mm/h。停甲潑尼龍與洛索洛芬鈉，上方去法半夏、瓜蔞皮，加用陳皮10 g，蒼術(shù)10 g。7劑。2018-01-16四診咳嗽、氣促基本緩解，復(fù)查胸部CT示：符合雙肺間質(zhì)性肺炎表現(xiàn)。叮囑其繼服上方鞏固治療。

參考文獻(xiàn)

[1] 王? 辰，王廣華，孫? 兵，等.呼吸病學(xué)新進(jìn)展[M].北京：中華醫(yī)學(xué)電子音像出版社，2013：76-79.

[2] 鐘南山，王? 辰，陳榮昌，等.呼吸病學(xué)[M]北京：人民衛(wèi)生出版社，2014：162-163.

[3] 李? 娜，張彥萍.結(jié)締組織病相關(guān)間質(zhì)性肺疾病診治進(jìn)展[J].臨床薈萃，2016，31（5）：506-511.

[4] 宋法毅，周時(shí)高.結(jié)締組織病相關(guān)肺間質(zhì)病變中醫(yī)治療進(jìn)展[J].實(shí)用中醫(yī)藥雜志，2014，30（6）：579-581.

[5] 董? 斌，劉緒銀，張宏偉，等.國醫(yī)大師張學(xué)文辨治肺癌經(jīng)驗(yàn)[J].湖南中醫(yī)藥大學(xué)學(xué)報(bào)，2018，38（3）：238-241.

[6] 李鑫輝，肖? 青，李雅靖，等.黃政德教授從“肺合大腸”理論治療咳嗽經(jīng)驗(yàn)[J].湖南中醫(yī)藥大學(xué)學(xué)報(bào)，2017，37（6）：630-632.

[7] SONG J， KIM W， KIM B， LEE K. Time course of polyhexamethyleneguanidine phosphate-induced lung inflammation and fibrosis in mice[J]. Toxicology and Applied Pharmacology， 2018，4（2）：94-102.

[8] 劉? 怡，秦玉龍.《類證治裁》辨治痹證經(jīng)驗(yàn)探析[J].中醫(yī)藥通報(bào)，2015，14（4）：43-45.

[9] 何奕坤，楊光輝，鄭玥琪，等.結(jié)締組織病相關(guān)肺間質(zhì)病變的病因病機(jī)探討[J].四川中醫(yī)，2015（4）：32-34.

[10] 江曙光，范伏元，趙四林，等.疏風(fēng)宣肺湯治療咳嗽型哮喘臨床研究[J].中國中醫(yī)藥信息雜志，2007（12）：12-14.

[11] 符? 艷.疏風(fēng)宣肺湯治療嗜酸粒細(xì)胞性支氣管炎風(fēng)盛攣急證的臨床療效觀察[D].長沙：湖南中醫(yī)藥大學(xué)，2013.

[12] 周明韜.結(jié)締組織病相關(guān)的肺間質(zhì)病變臨床特點(diǎn)分析[J].中國實(shí)用醫(yī)藥，2014，9（2）：3-4.

[13] 尹玲慧.培土生金化瘀中藥對(duì)肺間質(zhì)纖維化大鼠干預(yù)作用的實(shí)驗(yàn)研究[D].沈陽：遼寧中醫(yī)藥大學(xué)，2008.

[14] 鄧慧如.歸芪補(bǔ)肺湯治療結(jié)締組織病相關(guān)性肺間質(zhì)病變肺脾氣虛、血瘀痰阻證的臨床研究[D].長沙：湖南中醫(yī)藥大學(xué)，2015.

[15] 楊? 珺.治療肺纖維化中藥篩選及有效成分的研究與評(píng)價(jià)[D].上海：中國人民解放軍軍事醫(yī)學(xué)科學(xué)院，2004.