黃體酮聯合滋腎育胎丸治療先兆流產的臨床療效和安全性評價

伍庭鳳 習元堂 鄭丹如

〔摘要〕 目的 從循證醫學角度評價黃體酮聯合滋腎育胎丸對先兆流產患者的臨床療效和安全性。方法 計算機檢索中國知網、萬方、維普、PubMed及EMBASE等數據庫，檢索時間從建庫至2018年6月，檢索出滋腎育胎丸聯合黃體酮治療先兆流產的隨機對照研究，按照Cochrane系統評價的方法對符合納入的研究進行篩選和質量評價，對納入研究的結局指標用RevMan 5.3軟件進行Meta分析，用倒漏斗圖檢驗和Egger檢驗評估發表偏倚，用TSAv0.9軟件對臨床總有效率和保胎成功率進行試驗序貫分析。結果 共納入11項研究，涉及1 216名患者。Meta分析提示：在單用黃體酮治療的基礎上，加用滋腎育胎丸能提高15%保胎成功率、20%的臨床總有效率，提高孕酮、β-HCG、雌二醇水平，還能縮短治療時間，無明顯藥物副作用;對總有效率和保胎成功率進行發表偏倚檢驗，顯示不存在發表偏倚;試驗序貫分析結果顯示Meta分析結論可靠。結論 黃體酮聯合滋腎育胎丸比單用黃體酮，可顯著提高先兆流產的臨床療效且無明顯副作用，臨床上值得推廣運用。

〔關鍵詞〕 黃體酮;滋腎育胎丸;先兆流產;Meta分析

〔中圖分類號〕R271.41? ? ? ?〔文獻標志碼〕A? ? ? ?〔文章編號〕doi：10.3969/j.issn.1674-070X.2019.07.025

〔Abstract〕 Objective To evaluate the effectiveness and safety of Zishen Yutai Pills combined with progesterone in treatment of threatened abortion. Methods The randomized controlled trials （RCTs） about the treatment of threatened abortion with combination of Zishen Yutai pill and progesterone were retrieved from CNKI， WanFang， VIP， Pubmed and EMBASE database from the build up to June 2018 by internet. Risk assessment and quality evaluation were performed by Cochrane systematic review. Meta-analysis was performed for included studies by RevMan 5.3 software. Funnel plots and Egger's test were used to evaluate publication bias. TSA v0.9 software was used for trial sequential analysis （TSA） of the rate of pregnancy in cases of recurrent abortion and the total clinical effect. Results Eventually 11 clinical studies， 1216 cases of patients were included. Meta-analysis indicates that， compared with the treatment of pure progesterone， Zishen Yutai Pills combined with progesterone therapy could increase the 15% rate of pregnancy in cases of recurrent abortion， increase the total 20% clinical effect， improve the levels of progesterone， β-HCG， Estradiol （E2）， significantly shorten treatment times and no obvious side effects were found. Publication bias test of the rate of pregnancy in cases of recurrent abortion and the total clinical effect were conducted， and the results showed that there was no publication bias. The TSA analysis showed that the evidence of Meta-analysis was reliable. Conclusion Compared with the treatment of pure progesterone， Zishen Yutai Pills combined with progesterone therapy could increase clinical effect in thetreatment of threatened abortion and no obvious side effects， which is worthy ofclinical application.

〔Keywords〕 progesterone; Zishen Yutai Pills; threatened abortion; Meta-analysis

先兆流產主要指在妊娠早期（20周以前）出現少量陰道出血，宮口未開，胎膜未破，妊娠物未排出，常伴有下腹痛或腰背痛，繼而發生流產的一種疾病[1]。世界衛生組織將此種情況定義為娩出或摘除體質量在500 g以下的胚胎或胎兒[2]。隨著社會經濟發展、人們生活水平提高，對醫療水平特別是生育問題的重視，先兆流產成為熱點問題，而如何防治先兆流產亦成為研究的熱點和難點。目前，外源性激素替代和免疫干預是現代醫學防治先兆流產的主要手段[3]，但西醫對于不明原因引起的先兆流產尚無很好的治療方法。以整體觀念和辨證論治為指導思想的傳統中醫藥在防治自然流產方面具有明顯的特色和優勢，無論是中藥湯劑或現代中成藥制劑，均療效顯著，不良反應少，患者易于接受[4-7]。滋腎育胎丸是全國名老中醫、廣州中醫藥大學第一附屬醫院婦科學泰斗羅元愷教授對先兆流產患者使用的經驗方[8]，近年來被廣泛應用于防治先兆流產[9]。多項臨床研究表明[10-20]，黃體酮聯合滋腎育胎丸與單用黃體酮相比，在防治先兆流產時可顯著提高臨床療效且未見明顯不良反應，但尚未見循證醫學方面的報道，本文采用Meta分析的方法，系統評價黃體酮聯合滋腎育胎丸較單用黃體酮對先兆流產患者的臨床療效，并采用實驗序貫分析驗證Meta分析結論的可靠性，以期為臨床提供更可靠的循證醫學證據。

1 資料與方法

本研究的設計、實施、統計分析和報告是按照系統評價和Meta分析的首選報告項目（PRISMA）聲明來實施的[21]。

1.1? 文獻檢索

由兩位作者獨立檢索出黃體酮聯合滋腎育胎丸治療先兆流產的隨機對照試驗，檢索范圍包括中國知網、萬方、維普、PubMed及EMBASE等數據庫，檢索時間從建庫至2018年6月，中文檢索詞：先兆流產、早期流產、滋腎育胎丸、黃體酮、孕激素、隨機、臨床觀察。英文檢索詞：threatened abortion， threatened miscarriage， miscarriage， randomized controlled trial， Zishen Yutai pill， Kidney-nourishing pill， Zishen Yutai Wan， Kidney-nourishing Wan， progesterone。根據不同數據庫特點分別給予不同的主題詞結合自由詞或者關鍵詞的方式進行檢索。最終的檢索結果通過多次重復檢索后確定，保證檢索結果的完整性，避免漏檢。

1.2? 納入與排除標準

1.2.1? 納入標準? （1）研究類型：黃體酮聯合滋腎育胎丸對先兆流產患者的臨床隨機對照試驗，無論是否采用盲法。（2）研究對象：妊娠期女性，無國籍、種族限制，無孕周、年齡限制，診斷為先兆流產（西醫診斷符合《婦產科學》[22]以及中醫診斷符合《中醫婦科學》[23]中先兆流產的診斷標準）。具體中醫辨證滿足腎虛證的診斷標準[23]：停經后，陰道出血、量少、色暗淡，面色黯淡、腰酸、腹痛、頭暈、耳鳴、小腹下墜，小便頻數，夜尿增多，舌淡苔白，脈沉等腎虛證表現。（3）干預措施：實驗組為滋腎育胎丸聯合黃體酮治療，對照組為黃體酮治療，實驗組和對照組若同時含有其他相同干預措施（如同時含有VitE）的平行對照研究，也予以納入。（4）結局指標：①臨床總有效率：有效包括痊愈、顯效和有效，無效判定標準為：孕婦癥狀無明顯緩解或改善，孕酮不升或下降，B超提示胚胎發育不良，或者發生難免流產;②保胎成功率：保胎成功的標準為經治療后癥狀得到控制或改善，B超提示胚胎存活，孕酮正常，隨訪期內，未復發，復查B超提示胚胎存活，孕酮正常;③治療后孕酮水平;④治療后β-HCG含量（mIU/mL）;⑤治療后雌二醇含量（pg/mL）;⑥治療后癥狀消失時間，副作用或不良反應等。

1.2.2? 排除標準? （1）不符合先兆流產的診斷標準或診斷不明確者;（2）合并其他嚴重疾病影響結局指標的患者;（3）數據有誤、數據缺失、無法獲取原始數據、重復發表的文獻;（4）實驗組、對照組的干預措施不符合要求，含有其他干預措施。

1.3? 數據提取與質量評價

根據文獻的納入標準和排除標準，由2名評價員獨立按照閱讀文獻標題、摘要、全文的順序，進行文獻篩選。所有文獻的納入與否均由2名評價者共同決定，如意見不同，由第三方協助解決。資料提取的內容包括：作者、發表時間、實驗時間、年齡、人群特征、樣本量、干預措施、藥品規格、用量和生產廠家、治療和隨訪時間、結局指標等。質量評價按照Cochrane偏倚風險評估工具的條目要求完成[24]，對每個納入的研究進行逐條評價，評估內容有：隨機序列的產生、分配隱藏、實施者與參與者雙盲、結局評估中的盲法、不全的結局數據、選擇性發表、其他偏倚等，對每項內容采用“低風險”“不明風險”“高風險”進行判定。

1.4? 統計學分析

利用Revman 5.3軟件進行Meta分析，對于計數資料，采用相對比（RR）、計量資料采用標準化均數差（SMD）進行合并，異質性的評價采用χ2檢驗，水準α=0.05，當異質性較小時（P>0.10，I2<50%），可使用固定效應模型分析，否則使用隨機效應模型進行合并，同時給出用95%的置信區間，并通過倒漏斗圖檢驗定性、egger定量檢驗是否存在發表偏移，并對臨床總有效率指標和保胎成功率結局指標進行TSA分析。P<0.05為差異有統計學意義。

2 結果

2.1? 文獻檢索結果

檢索數據庫，共發現了101條記錄，在endnoteX7中剔除重復文獻后余下35篇，通過閱讀題目、摘要和全文后，排除綜述、非臨床研究、干預措施不符的文獻后，最終共有11篇符合納排標準的隨機對照試驗進入Meta分析[10-20]，均為中文。

2.2? 納入研究的基本特征

所有納入的研究均于2014至2018年間以中文出版。治療和隨訪期為治療癥狀好轉后2周至治療至孕13周不等?；颊吣挲g從21歲到43歲不等，最小樣本量為80人，最大樣本量為240人。在所納入的研究中，滋腎育胎丸的服法均為5 g/次，3 次/d， 淡鹽水送服，藥物規格較統一，均來自廣州白云山中一藥業有限公司，批準文號：國藥準字Z44020008，黃體酮用法和藥物來源差異較大，有口服的（黃體酮膠丸：200 mg口服;黃體酮膠囊：300 mg口服）、肌注的（黃體酮注射液：20 mg肌注/40 mg肌注），但均為常規用法用量。見表1。

2.3? 納入研究質量評價

所納入研究在隨機方面做得較好，除了4項研究外，其余所有研究均采用了隨機數字表法，所有研究均未提及分配隱藏和盲法，均未報告脫落和失訪，但從結局指標可知數據沒有缺失，所有研究均未報告選擇性報告結果或其他偏倚來源的信息。圖1展示了納入研究偏倚風險的詳細信息。

2.4? Meta分析結果

2.4.1? 保胎成功率? 共納入7項研究，各研究間異質性較低（I2=0%，P=0.77），固定效應模型分析提示實驗組的保胎成功率明顯高于對照組，且差異具有統計學意義[RR=1.15，95%Cl（1.08，1.22），P<0.000 1]。結果如圖2。

2.4.2? 臨床總有效率? 共納入8項研究，各研究間異質性較低（I2=0%，P=0.44），固定效應模型分析提示實驗組的臨床總有效率明顯高于對照組，且差異具有統計學意義[RR=1.20，95%Cl（1.13，1.27），P<0.000 1]。結果如圖3。

2.4.3? 治療后孕酮水平? 共納入7項研究，各研究間異質性較大（I2=75%，P=0.001），固定隨機模型分析提示實驗組的孕酮水平明顯高于對照組，且差異具有統計學意義[SMD=1.06，95%CI（0.75，1.37），P<0.000 1]。同時去除異質性較大的2項研究后，I2=32%，異質性降低，提示結果較穩定，采用固定效應模型，[SMD=1.06，95%CI（0.75，1.37），P<0.000 1]，詳細結果如圖4。

2.4.4? 治療后β-HCG水平? 共納入5個研究，各研究間異質性較大（I2=99%，P<0.001），隨機模型分析提示實驗組的β-HCG水平明顯高于對照組，且差異具有統計學意義[SMD=6.72，95%CI（3.27，10.18），P<0.000 1]，同時去除異質性較大的3項研究后，I2=0%，異質性降低，提示結果較穩定，采用固定效應模型[SMD=6.72，95%CI（3.27，10.18），P<0.000 1]，詳細結果如圖5。

2.4.5? 治療后雌二醇水平? 共納入4個研究，各研究間異質性較大（I2=97%，P<0.001），隨機模型分析提示實驗組的雌二醇水平明顯高于對照組，但差異無統計學意義[SMD=1.03，95%CI（-0.22，2.28），P=0.11]，去除異質性較大的2項研究后，I2=14%，異質性降低，采用固定效應模型，差異有統計學意義[SMD=2.10，95%CI（1.75，2.45），P<0.000 1]，詳細結果如圖6。

2.4.6? 用藥期間副作用及其他結局指標? 僅有2篇文獻[11，18]提及用藥期間出現副作用，但均較輕，主要為口干、惡心、納差、便秘，且在停藥后1～2周內癥狀消失，無需進行臨床處理。有一篇文獻[15]提及用藥后患者先兆流產癥狀消失時間，差異具有統計學意義（P<0.05）。

2.4.7? 發表偏倚分析? 采用倒漏斗圖法對臨床總有效率和保胎成功率兩個主要指標進行發表偏倚分析，結果見圖7，從圖7可以看出， 漏斗圖基本對稱，進一步評估，采用Stata13.0軟件進行egger定量檢驗，提示在臨床有效率方面（P=0.511）、保胎成功率方面（P=0.656）均不存在發表偏倚，詳見圖7。

2.4.8? 試驗序貫分析（TSA）? 分別對臨床總有效率和保胎成功率兩個主要結局指標進行試驗序貫分析，設定Ⅰ類錯誤概率為α=0.05，Ⅱ類錯誤概率為β=0.1，以樣本量為期望信息值（RIS），由Meta分析的結果設置相對危險度減少率（RRR）和對照組陽性事件發生率，進行序貫分析。

結果：對于臨床總有效率而言，第2個研究納入時樣本量已越過傳統界值和TSA界值，提前得到肯定結論，和Meta分析結果一致，RIS為390 例，在納入第4項研究后，樣本量達到RIS。

對于保胎成功率而言，同樣的，第2項研究納入時樣本量已越過傳統界值和TSA界值，提前得到肯定結論，和Meta分析結果一致，RIS為518例，在納入第4項研究后，樣本量達到RIS。

3 討論

先兆流產對孕婦身心健康均產生不良影響，是婦科常見病、多發病。病因復雜，比較常見的有：染色體異常，環境因素，免疫功能異常，生殖器官疾病，母體全身疾病，感染內分泌因素（黃體功能不足，甲狀腺功能低下）等[22]，治療上多采用補充黃體酮以提高身體功能，查β-HCG值偏低時隔天肌注絨促性素[22]。黃體酮在人體內所起到的作用與孕酮是一致的，孕酮是黃體的主要產物[22]。

滋腎育胎丸是全國名老中醫、廣州中醫藥大學第一附屬醫院婦科學泰斗羅元愷教授用于治療先兆流產的經驗方，主要由補腎健脾中藥（菟絲子、枸杞子、熟地黃、斷續、巴戟天、桑寄生、鹿角霜、白術、人參、砂仁）組成，具有養血安胎、補腎健脾、強身健體的功效，近年來被廣泛應用于臨床，取得一定療效。本研究結果提示：黃體酮聯合滋腎育胎丸與單用黃體酮治療相比，治療先兆流產可以提高15%的保胎成功率、提高20%的臨床總有效率，兩組之間差異具有統計學意義（P<0.001）;同時可提高孕酮、β-HCG、雌二醇水平，縮短治療時間，無明顯藥物副作用;對總有效率和保胎成功率進行發表偏倚檢驗，顯示不存在發表偏倚;TSA分析結果顯示Meta分析結論可靠。

不足之處：（1）本次研究所納入研究質量不高，隨機對照方面有所不足，存在風險，雖然在受試者脫落等方面做的較好，但是分配隱藏和盲法方面都存在未知風險;（2）報告不良反應或副作用研究數量較少，同時各研究用藥和隨訪時間均較短，無法預測遠期療效和安全性;（3）黃體酮的用法雖然均為常規用法，但藥物品種來源存在差異，對最終結論應當持謹慎態度;（4）評價指標過于單一，無法確切和全面評價其療效，應該納入其他指標，包括目前比較認可的CA125、INH-A等指標綜合分析[25];（5）所納入研究樣本量均較小，對結果的可靠性可能存在一定影響，同時，納入研究均為中文文獻，本研究結論是否適用于國外人種尚不得知;（6）缺乏具有中醫特色能反映中醫療效的評價標準，無法更好地體現中醫辨證論治的療效。

綜上所述，黃體酮聯合滋腎育胎丸治療先兆流產對比單用黃體酮療效更優，且無明顯副作用，臨床上值得推廣運用，然而，確切結論有待于更多的高質量、多中心、大規模的隨機對照研究證實。

參考文獻

[1] REGAN L， RAI R. Epidemiology and the medical causes of miscarriage： Bailliere's Best Practice& Research[J]. Clinical Obstetrics & Gynaecology， 2000， 14（5）： 839-854.

[2] MAKAJU R， SHRESTHA S， SHARMA S， et al. Histopathological changes in the chorionic villi and endometrial decidual tissues in the product of conception of spontaneous abortion cases[J]. Kathmandu University Medical Journal， 2015，13（52）：357-360.

[3] 鄧玉娥，杜小利.先兆流產的臨床研究進展[J].中國民族民間醫藥，2016，25（15）：55-57.

[4] 梁程程，雷? 磊.中醫藥治療復發性自然流產的Meta分析[J].北京中醫藥大學學報，2016，39（5）：429-436.

[5] 高? 悅，高月平.中醫藥治療先兆流產臨床研究進展[J].河北中醫，2014，36（5）：774-776.

[6] 雷? 磊，李慧芳，譚展望，等.蛋白印跡法檢測壽胎丸對反復自然流產模型小鼠子宮蛻膜的蛋白表達[J].湖南中醫藥大學學報，2013，33（3）：12-16.

[7] 潘艷秋，劉? 婷.補腎活血方治療孕早期先兆流產合并宮腔血腫34例的療效觀察[A].國際數字醫學會數字中醫藥分會成立大會暨首屆數字中醫藥學術交流會論文集[C].珠海：國際數字醫學會，2016：413.

[8] 羅元愷，張玉珍，李宇萍，等.新中成藥滋腎育胎丸[J].醫學研究通訊，1985，14（8）：249-250.

[9] 閆曉彤.滋腎育胎丸臨床應用及作用機制研究進展[J].上海中醫藥雜志，2016，50（8）：98-100.

[10] 劉曉虹.黃體酮聯合滋腎育胎丸治療先兆流產臨床觀察[J].光明中醫，2014，29（1）：145-146.

[11] 唐中鋒.張小花.穆榮肖.滋腎育胎丸聯合黃體酮膠囊治療先兆流產療效觀察[J].中醫臨床研究，2015，7（4）：55-57.

[12] 王素凌，李勝強，何成輝.滋腎育胎丸聯合黃體酮膠囊治療腎虛型先兆流產的臨床研究[J].云南中醫中藥雜志，2016，37（5）：38-39.

[13] 溫健中.滋腎育胎丸·黃體酮聯合維生素E治療先兆流產的療效觀察[J].齊齊哈爾醫學院學報，2014，35（4）：483-484.

[14] 陳笙佳.滋腎育胎丸聯合黃體酮滴丸治療早期先兆流產的療效觀察[J].中國醫藥指南，2014，23（16）：285-286.

[15] 顧? 靈，許小鳳.滋腎育胎丸聯合黃體酮干預早期先兆流產的療效觀察[C].第十四次全國中醫藥婦科學術大會暨中醫婦科治療疑難病證經驗研討會論文集，2014：277-279.

[16] 胡克儉.滋腎育胎丸聯合黃體酮用于先兆流產的療效觀察[J].中國實用醫藥，2018，13（12）：85-86.

[17] 韓鳳娟，李? 佳，田? 苗，等.滋腎育胎丸聯合黃體酮注射液治療先兆流產患者的臨床效果[J].世界中醫藥，2018，13（4）：826-829.

[18] 趙金青，陳玉榮.滋腎育胎丸聯合黃體酮對高齡二胎先兆流產孕婦血清性激素及妊娠結局的影響[J].中國實用醫藥，2017，38（12）：1695-1696.

[19] 鐘敏林.滋腎育胎丸聯合黃體酮、HCG治療復發性流產臨床分析[J].醫學理論與實踐，2017，30（3）：406-407.

[20] 夏麗君，劉文之，費美智.滋腎育胎丸、黃體酮聯合治療先兆流產療效觀察[J].青島醫藥衛生，2016，48（6）：447-449.

[21] MOHER D， LIBERATI A， TETZLAFF J， et al. Preferred reporting items for systematic. reviews and meta-analyses： the PRISMA statement[J]. PLOS Medicine， 2009，6（7）：873-880.

[22] 謝? 幸，茍文麗.婦產科學[M].8版.北京：人民衛生出版社，2013：25.

[23] 張玉珍.中醫婦科學[M].北京：中國中醫藥出版社，2007：210-214.

[24] HIGGINS J P， ALTMAN D G， GOTZSCHE P C， et al. The Cochrane Collaboration’s tool for assessing risk of bias in randomised trials[J]. BMJ， 2011.doi：10.1136/bmj.d5928.

[25] 付? 州，連? 方，孫振高.先兆流產預后評估指標研究進展[J].山東醫藥，2014，54（8）：90-92.