疏肝解郁膠囊治療卒中后抑郁患者的臨床療效及其對(duì)去甲腎上腺素和5-羥色胺水平的影響

柳淑青 張麗娜 原晨

摘要 目的：探究疏肝解郁膠囊對(duì)卒中后抑郁患者的臨床療效及對(duì)去甲腎上腺素（NE）、5-羥色胺（5-HT）水平的影響。方法：選取2017年1月至2018年1月北京中醫(yī)醫(yī)院順義醫(yī)院收治的卒中后抑郁患者118例作為研究對(duì)象，按照就診順序編號(hào)隨機(jī)分為對(duì)照組和觀察組，每組59例。對(duì)照組予以常規(guī)西醫(yī)治療，觀察組加用疏肝解郁膠囊，2組均連續(xù)治療4周。觀察2組治療前、治療后血清腦源性神經(jīng)營(yíng)養(yǎng)因子（BDNF）、神經(jīng)生長(zhǎng)因子（NGF）、多巴胺（DA）、5-羥色胺（5-HT）、去甲腎上腺素（NE）水平并比較;觀察2組治療前、治療后在腫瘤壞死因子-α（TNF-α）、白細(xì)胞介素-1β（IL-1β）、同型半胱氨酸（Hcy）水平并比較;觀察治療前、治療后在HAMD、抑郁自評(píng)量表（SDS）、日常生活能力量表（ADL）、神經(jīng)功能缺損評(píng)分（NFDS）變化并比較;治療過(guò)程中進(jìn)行不良反應(yīng)監(jiān)測(cè)，包括胃腸道反應(yīng)、食欲減退、大便干結(jié)、震顫等。結(jié)果：2組患者治療前Hcy、TNF-α、IL-1β比較，差異無(wú)統(tǒng)計(jì)學(xué)意義（P>0.05），治療后2組以上指標(biāo)較治療前均顯著下降，差異有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義（P<0.05），治療后觀察組患者以上指標(biāo)顯著低于對(duì)照組，差異有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義（P<0.05）。2組患者治療前BDNF、NGF、DA、5-HT、NE比較，差異無(wú)統(tǒng)計(jì)學(xué)意義（P>0.05），治療后2組以上指標(biāo)較治療前均顯著升高，差異有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義（P<0.05），治療后觀察組患者以上指標(biāo)高于對(duì)照組，差異有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義（P<0.05）。2組患者治療前HAMD、SDS、ADL、NFDS比較，差異無(wú)統(tǒng)計(jì)學(xué)意義（P>0.05），治療后2組HAMD、SDS、NFDS較治療前均顯著下降，ADL較治療前均顯著升高，差異有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義（P<0.05），治療后觀察組患者以上指標(biāo)顯著優(yōu)于對(duì)照組，差異有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義（P<0.05）。對(duì)照組不良反應(yīng)發(fā)生率8.47%，觀察組不良反應(yīng)發(fā)生率6.78%，差異無(wú)統(tǒng)計(jì)學(xué)意義（P>0.05）。結(jié)論：疏肝解郁膠囊能降低卒中后抑郁程度，提高NE、5-HT水平，抑制炎性反應(yīng)，從而提高療效。

關(guān)鍵詞 疏肝解郁膠囊;卒中后抑郁;去甲腎上腺素;5-羥色胺;炎性反應(yīng);多巴胺;抑郁自評(píng)量表

Abstract Objective：To explore the clinical efficacy of Shugan Jieyu Capsules in post-stroke depression and its effects on the levels of norepinephrine（NE）and 5-hydroxytryptamine（5-HT），so as to enrich the treatment methods，improve the efficacy and reduce the influence of depression.Methods：A total of 118 patients with post-stroke depression treated in Shunyi Hospital of Beijing Hospital of Traditional Chinese Medicine from January 2017 to January 2018 were selected as research objects，and according to their numbers，they were randomly divided into control group（59 cases）and observation group（59 cases）.The control group was treated with conventional western medicine，while the observation group was treated with conventional western medicine and Shugan Jieyu Capsules.The 2 groups were treated for 4 weeks.The levels of brain-derived neurotrophic factor（BDNF），nerve growth factor（NGF），dopamine（DA），5-hydroxytryptamine（5-HT）and norepinephrine（NE）in serum of the 2 groups before and after the treatment were observed and compared.The levels of tumor necrosis factor-α（TNF-α），interleukin-1β（IL-1β）and homocysteine（HCY）of the 2 groups before and after the treatment were observed and compared.The changes of Hamilton Depression Scale（HAMD），Self-rating Depression Scale（SDS），Activity of Daily Living Scale（ADL）and Neurological Functional Deficit Scale（NFDS）were observed and compared before and after the treatment，and the adverse reactions including gastrointestinal reaction，loss of appetite，dry stool，tremor，etc were monitored.Results：There was no significant difference in HCY，TNF-α and IL-1β between the 2 groups before the treatment（P>0.05）.After the treatment，the above indexes of the 2 groups were significantly lower than those before the treatment（P<0.05）.After the treatment，the above indexes of the observation group were significantly lower than those of the control group（P<0.05）.（2）There was no significant difference in BDNF，NGF，DA，5-HT and NE between the 2 groups before the treatment（P>0.05）.After the treatment，the above indexes in the 2 groups were significantly higher than those before the treatment（P<0.05）.After the treatment，the above indexes in the observation group were significantly higher than those in the control group（P<0.05）.（3）There was no significant difference in the scores of HAMD，SDS，ADL and NFDS between the 2 groups before the treatment（P>0.05）.After the treatment，the scores of HAMD，SDS and NFDS in the 2 groups were decreased significantly and the score of ADL was increased significantly，compared with those before the treatment（P<0.05）.After the treatment，the above indexes in the observation group were significantly better than those in the control group（P<0.05）.The incidence of adverse reactions was 8.47% in the control group and 6.78% in the observation group.There was no significant difference between the 2 groups（P>0.05）.Conclusion：Shugan Jieyu Capsules can reduce the degree of post-stroke depression，increase the levels of NE and 5-HT，inhibit inflammation，and improve the efficacy.

Key Words Shugan Jieyu Capsules; Post-stroke depression; Norepinephrine; 5-HT; Inflammation; Dopamine; Self-rating Depression Scale

中圖分類號(hào)：R289.5 文獻(xiàn)標(biāo)識(shí)碼：A doi：10.3969/j.issn.1673-7202.2019.07.034

卒中后抑郁（Post-stroke Depression，PSD）是指腦卒中后出現(xiàn)抑郁情緒或處于抑郁狀態(tài)，臨床上以情緒低落及動(dòng)力不足為臨床表現(xiàn)，伴有睡眠困難、精神疲倦、胃納欠佳等，是腦卒中后常見(jiàn)并發(fā)癥。流行病學(xué)調(diào)查顯示，腦卒中中有3/4生存者致殘，而PSD發(fā)生率為20% ～50%，腦卒中1個(gè)月抑郁率30%，3～6個(gè)月為45%，1年后發(fā)生率為25%。報(bào)道稱，抑郁是腦卒中急性期常見(jiàn)心理障礙，情緒低落，對(duì)未來(lái)沒(méi)有信心，出現(xiàn)自殺傾向等會(huì)降低患者生命質(zhì)量，阻礙神經(jīng)功能恢復(fù)[1-2]。PSD發(fā)病機(jī)制復(fù)雜，單一的生物學(xué)機(jī)制或社會(huì)心理學(xué)機(jī)制很難解釋所有PSD，目前主要流行的有“生物學(xué)機(jī)制假說(shuō)”和“反應(yīng)性假說(shuō)”，認(rèn)為5-羥色胺和去甲腎上腺素系統(tǒng)失衡后，腦卒中在應(yīng)激狀態(tài)下中樞神經(jīng)系統(tǒng)星形膠質(zhì)細(xì)胞、小膠質(zhì)細(xì)胞等升高和抑郁緊密相關(guān)。目前西醫(yī)在治療上以三環(huán)類抗抑郁藥、選擇性5-HT再攝取抑制劑等，這些藥物能有效緩解抑郁心鏡和伴隨的緊張焦慮癥狀，但其引起的心血管不良反應(yīng)弊端在臨床上限制廣泛運(yùn)用。且存在起效慢、療程長(zhǎng)、價(jià)格昂貴、患者依從性差等缺點(diǎn)。中醫(yī)將此病歸屬為“郁證”“臟躁”等范疇，立足整體調(diào)節(jié)，基于辨證論治原則，對(duì)證下藥，多途徑、多靶點(diǎn)治療，且療效好，不良反應(yīng)小。近些年，中西醫(yī)結(jié)合治療PSD取得很好效果，為PSD治療提供新選擇。疏肝解郁膠囊由刺五加和貫葉金絲桃組成，其中前者能益氣健脾、補(bǔ)腎安心，后者清熱解毒、涼血養(yǎng)陰、開(kāi)郁安神，其能抑制中樞中的5-羥色胺和去甲腎上腺素等神經(jīng)遞質(zhì)再攝取，促使突觸間隙單胺遞質(zhì)濃度升高，對(duì)單胺氧化酶抑制，故抗抑郁作用顯著[3]。本次研究采用疏肝解郁膠囊治療PSD取得很好作用，現(xiàn)報(bào)道如下。

1 資料與方法

1.1 一般資料 選取2017年1月至2018年1月北京中醫(yī)醫(yī)院順義醫(yī)院住院患者治療的卒中后抑郁患者118例，按照就診順序編號(hào)隨機(jī)分為對(duì)照組和觀察組，每組59例。2組患者性別、年齡、病程、漢密爾頓抑郁量表評(píng)分（HAMD評(píng)分）、原發(fā)病、中醫(yī)證型等一般資料比較，差異無(wú)統(tǒng)計(jì)學(xué)意義（P>0.05）。見(jiàn)表1。

1.2 診斷標(biāo)準(zhǔn) 西醫(yī)診斷標(biāo)準(zhǔn)參考《中國(guó)精神疾病分類與診斷標(biāo)準(zhǔn)·第3版》的抑郁標(biāo)準(zhǔn)進(jìn)行，表現(xiàn)為興趣喪失無(wú)愉悅感，精神運(yùn)動(dòng)性遲滯，精力減退或疲勞感，自我評(píng)價(jià)自責(zé)，反復(fù)有自殺或自殺行為，聯(lián)想困難或思慮能力下降。中醫(yī)診斷標(biāo)準(zhǔn)參考中國(guó)中西醫(yī)學(xué)會(huì)精神疾病委員會(huì)制定的《情感性（心鏡）障礙中西醫(yī)結(jié)合辨證分型標(biāo)準(zhǔn)》制定的標(biāo)準(zhǔn)進(jìn)行。主癥為抑郁善憂，表情淡漠，情緒不寧，伴失眠善忘、易煩善哭，次癥為少語(yǔ)懶動(dòng)，不思飲食，舌白膩，脈弦細(xì)。肝氣郁結(jié)表現(xiàn)為胸脅作脹、噯氣頻作，善太息，苔薄白，脈弦;氣郁化火表現(xiàn)為急躁易怒、頭痛目赤、口苦、嘈雜泛酸、舌紅苔黃脈弦數(shù);心脾兩虛表現(xiàn)為善思多慮，胸悶心悸，失眠健忘，面色萎黃，神疲乏力，納谷欠佳，舌淡，脈細(xì)弦;憂思傷神表現(xiàn)為神志恍惚、心胸?zé)灒瘧n善哭，舌尖紅，脈細(xì)弦[4-5]。

1.3 納入標(biāo)準(zhǔn) 1）符合以上診斷標(biāo)準(zhǔn)者;2）年齡35～80歲;3）腦卒意識(shí)清楚，無(wú)嚴(yán)重智力和語(yǔ)言障礙，溝通正常;4）患者簽署知情同意書(shū);5）治療前4周無(wú)用抗抑郁藥物和抗精神病藥物。

1.4 排除標(biāo)準(zhǔn) 1）存在器質(zhì)性病變者;2）因失語(yǔ)、癡呆、昏迷等無(wú)法交流者;3）未遵從規(guī)定服藥者，或既往對(duì)藥物過(guò)敏者;4）既往有精神疾病者，有嚴(yán)重自殺傾向者;5）懷孕或哺乳期婦女。

1.5 脫落與剔除標(biāo)準(zhǔn) 1）無(wú)法按照試驗(yàn)方案治療者;2）無(wú)法獲得完整隨訪者。

1.6 治療方法 2組曾給予抗血小板聚集，改善體內(nèi)微循環(huán)，降低顱內(nèi)壓，營(yíng)養(yǎng)腦神經(jīng)細(xì)胞等對(duì)癥治療，同時(shí)輔助康復(fù)運(yùn)動(dòng)訓(xùn)練。對(duì)照組帕羅西汀（浙江華海藥業(yè)股份有限公司，國(guó)藥準(zhǔn)字H20031106）10 mg，2次/d，口服，根據(jù)抑郁癥狀加減，最高劑量為40 mg/d。觀察組在對(duì)照組基礎(chǔ)上加用疏肝解郁膠囊（成都康弘藥業(yè)集團(tuán)股份有限公司，國(guó)藥準(zhǔn)字Z20080580）2粒/次，2次/d，口服，連續(xù)治療4周。另外辨證加減，肝氣郁結(jié)柴胡疏肝散加減;氣郁化火半夏厚樸湯加減;心脾兩虛歸脾湯加減治療;憂思傷神甘麥大棗湯加減治療。

1.7 觀察指標(biāo) 觀察2組治療前、治療后血清腦源性神經(jīng)營(yíng)養(yǎng)因子（BDNF）、神經(jīng)生長(zhǎng)因子（NGF）、多巴胺（DA）、5-羥色胺（5-HT）、去甲腎上腺素（NE）水平并比較;觀察2組治療前、治療后在腫瘤壞死因子-α（TNF-α）、白細(xì)胞介素-1β（IL-1β）、同型半胱氨酸（Hcy）水平并比較;觀察治療前、治療后在HAMD、抑郁自評(píng)量表（SDS）、日常生活能力量表（ADL）、神經(jīng)功能缺損評(píng)分（NFDS）變化并比較;治療過(guò)程中進(jìn)行不良反應(yīng)監(jiān)測(cè)，包括胃腸道反應(yīng)、食欲減退、大便干結(jié)、震顫等[6-7]。

BDNF等指標(biāo)檢測(cè)：觀察治療前、治療后BDNF、NGF、DA、5-HT、NE含量變化并比較。空腹抽取肘靜脈血5 mL，3 000 r/min離心，提取血漿，用酶聯(lián)免疫吸附試驗(yàn)法檢測(cè)。

TNF-α等指標(biāo)檢測(cè)：觀察治療前、治療后TNF-α、IL-1β、Hcy變化并比較。清晨空腹抽取靜脈血，以2 000 r/min離心10 min，取上清液，采用酶聯(lián)免疫吸附法檢測(cè)。

藥物不良反應(yīng)監(jiān)測(cè)收集：治療過(guò)程中進(jìn)行血液分析、尿液分析、肝腎功能、心電圖等安全性指標(biāo)進(jìn)行觀察，觀察是否出現(xiàn)胃腸道反應(yīng)、食欲減退、大便干結(jié)、震顫等情況，比較2組發(fā)生率情況。

1.8 療效判定標(biāo)準(zhǔn) 參考精神科評(píng)定量表手冊(cè)進(jìn)行評(píng)價(jià)，觀察治療前、治療后在HAMD、SDS、ADL、NFDS水平并比較。HAMD評(píng)分包括抑郁情緒、有罪感、自殺、入睡困難等24項(xiàng)指標(biāo)，分別計(jì)算為0～3分。20分以上為抑郁癥。SDS評(píng)分共有20個(gè)項(xiàng)目，分為A、B、C、D 4個(gè)等級(jí)，A為無(wú)癥狀，B為比較少時(shí)間，C為相當(dāng)多時(shí)間，D為絕大多數(shù)時(shí)間，總分100分，分?jǐn)?shù)越高則功能越差。ADL評(píng)分包括自己乘車、購(gòu)物、做家務(wù)、洗衣、做飯、打電話、理財(cái)、服藥等8項(xiàng)內(nèi)容，總分100分，分?jǐn)?shù)越高功能越好。NFDS評(píng)分包括意識(shí)、步行能力、肌力等指標(biāo)，總分45分，分?jǐn)?shù)越高效果越差[8-9]。

1.9 統(tǒng)計(jì)學(xué)方法 采用SPSS 22.0統(tǒng)計(jì)軟件進(jìn)行數(shù)據(jù)分析，計(jì)數(shù)資料用率表示，行χ2檢驗(yàn)。計(jì)量資料用均數(shù)±標(biāo)準(zhǔn)差（±s）表示，本研究所有數(shù)據(jù)均符合正態(tài)分布，用t檢驗(yàn)。以P<0.05為差異有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義。

2 結(jié)果

2.1 2組患者Hcy、TNF-α、IL-1β比較 2組患者治療前Hcy、TNF-α、IL-1β比較，差異無(wú)統(tǒng)計(jì)學(xué)意義（P>0.05），治療后2組以上指標(biāo)較治療前均顯著下降，差異有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義（P<0.05），治療后觀察組患者以上指標(biāo)顯著低于對(duì)照組，差異有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義（P<0.05）。見(jiàn)表2。

2.2 2組患者BDNF、NGF、DA、5-HT、NE比較 2組患者治療前BDNF、NGF、DA、5-HT、NE比較，差異無(wú)統(tǒng)計(jì)學(xué)意義（P>0.05），治療后以上指標(biāo)2組較治療前均顯著升高，差異有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義（P<0.05），治療后觀察組患者以上指標(biāo)顯著高于對(duì)照組，差異有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義（P<0.05）。見(jiàn)表3。

2.3 2組患者HAMD、SDS、ADL、NFDS比較 2組患者治療前HAMD、SDS、ADL、NFDS比較，差異無(wú)統(tǒng)計(jì)學(xué)意義（P>0.05），治療后2組HAMD、SDS、NFDS較治療前均顯著下降，ADL較治療前均顯著升高，差異有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義（P<0.05），治療后觀察組患者以上指標(biāo)顯著優(yōu)于對(duì)照組，差異有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義（P<0.05）。見(jiàn)表4。

2.4 2組患者不良反應(yīng)比較 對(duì)照組不良反應(yīng)發(fā)生率8.47%，觀察組不良反應(yīng)發(fā)生率6.78%，2組比較，差異無(wú)統(tǒng)計(jì)學(xué)意義（P>0.05）。見(jiàn)表5。

3 討論

PSD在中醫(yī)中歸屬為“郁證”范疇，因情志不舒、臟腑功能失調(diào)引起，一方面和腦卒中后NE、5-HT含量減少有關(guān)，另外一方面腦卒中后家庭和社會(huì)支持、經(jīng)濟(jì)狀況、運(yùn)動(dòng)功能障礙等改變后促使患者心理失衡，抑郁情況增加。同時(shí)患者產(chǎn)生思維遲鈍、睡眠障礙等顯著影響康復(fù)鍛煉主觀能動(dòng)性和神經(jīng)功能恢復(fù)，延長(zhǎng)住院時(shí)間，降低生命質(zhì)量，兩者相互作用，故早期重視腦卒中抑郁至關(guān)重要[10]。中醫(yī)根據(jù)其病因?yàn)榍橹静皇婧透螝庥艚Y(jié)，在治療上以疏肝解郁為治療原則。

帕羅西汀能增強(qiáng)5-HT作用，能通過(guò)5-HT進(jìn)入血小板前膜轉(zhuǎn)運(yùn)抑制再攝取，是治療抑郁癥最常見(jiàn)藥物，且不良反應(yīng)低，安全性高。疏肝解郁膠囊由刺五加和貫葉金絲桃組成，具有安神定志、疏肝解郁、健脾補(bǔ)胃、清腦寧心功能[11]。刺五加益氣健脾、補(bǔ)腎安心，貫葉金絲桃清熱解毒、涼血養(yǎng)陰、開(kāi)郁安神。現(xiàn)代藥理學(xué)認(rèn)為，刺五加提取物能保護(hù)多巴胺神經(jīng)元功能，加速單胺遞質(zhì)合成、釋放，從而起到抗抑郁作用，能增強(qiáng)抑制興奮性，且不良反應(yīng)低[12]。而貫葉金絲桃能通過(guò)突觸前膜和后膜雙重作用，從而提高5-HT水平，在突觸前膜與5-HT結(jié)合，促使細(xì)胞內(nèi)Ca2+增加，誘導(dǎo)Ca2+依賴性增加5-HT，促使5-HT處于低敏狀態(tài)，故抗抑郁作用顯著[13-14]。貫葉金絲桃能促進(jìn)細(xì)胞內(nèi)Na+濃度增加，釋放神經(jīng)遞質(zhì)，抑制前膜神經(jīng)遞質(zhì)再攝取，從而發(fā)揮抗抑郁作用[15]。

5-HT存在于人體多數(shù)器官組織中，其中80%位于神經(jīng)元、松果體和血小板中。腦卒中無(wú)抑郁癥患者血液5-HT在發(fā)病后4周內(nèi)無(wú)明顯波動(dòng)，而PSD患者5-HT則呈持續(xù)性下降趨勢(shì)。5-HT和抑郁程度負(fù)相關(guān)，其原因可能是PSD患者5-HT轉(zhuǎn)運(yùn)體基因啟動(dòng)子區(qū)域多態(tài)性SS基因型頻率和S等位基因頻率高于非抑郁患者，而攜帶S等位基因這PSD危險(xiǎn)性增加2倍。NE是腎上腺素去掉N甲基后形成的產(chǎn)物，屬于兒茶酚胺，由交感神經(jīng)后神經(jīng)元、腦內(nèi)腎上腺素能神經(jīng)末梢分泌，起到調(diào)控覺(jué)醒和應(yīng)激反應(yīng)。BDNF和NGF均為神經(jīng)營(yíng)養(yǎng)因子，能促進(jìn)神經(jīng)細(xì)胞維持和分化，對(duì)神經(jīng)細(xì)胞起到?jīng)Q定作用[16]。DA是神經(jīng)元的重要物質(zhì)，其幾乎參與神經(jīng)功能整個(gè)過(guò)程，是反映神經(jīng)功能的敏感指標(biāo)。Hcy、TNF-α、IL-1β都是臨床上常見(jiàn)炎性物質(zhì)，Hcy能促使體內(nèi)細(xì)胞因子達(dá)到穩(wěn)態(tài)，改善抑郁癥狀，高水平Hcy參與神經(jīng)生物學(xué)改變，傷及神經(jīng)細(xì)胞，導(dǎo)致神經(jīng)功能損害[17]。TNF-α在中樞神經(jīng)中由小膠質(zhì)細(xì)胞、星形細(xì)胞等組成，其能刺激急性反應(yīng)蛋白，促進(jìn)黏附因子表達(dá)，誘導(dǎo)白細(xì)胞黏附和浸潤(rùn)，刺激血管物質(zhì)生成增多;IL-1β是神經(jīng)-內(nèi)分泌-免疫網(wǎng)絡(luò)中重要遞質(zhì)，能激活星形細(xì)胞，反饋性促進(jìn)其他細(xì)胞因子產(chǎn)生，能直接影響NE、DA、5-HT等神經(jīng)遞質(zhì)，抑制抑郁癥狀。

HAMD、SDS、ADL、NFDS是臨床上評(píng)價(jià)腦卒中抑郁最常見(jiàn)指標(biāo)，其中ADL是腦卒中后生命質(zhì)量恢復(fù)敏感指標(biāo)，余均是反映神經(jīng)功能恢復(fù)和抑郁程度指標(biāo)，其含量越低則預(yù)后越好。結(jié)果顯示，HAMD、SDS、NFDS均顯著下降，ADL顯著升高，這證實(shí)了疏肝解郁膠囊能很好改善抑郁癥狀，提高生命質(zhì)量，而其原因可能和促進(jìn)BDNF、NGF、DA、5-HT、NE升高，抑制Hcy、TNF-α、IL-1β緊密相關(guān)，但由于本研究均為住院患者，隨訪時(shí)間短，個(gè)體差異性大，無(wú)法進(jìn)行雙盲、隨機(jī)、多中心研究，這有待日后進(jìn)一步完善。

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（2018-10-31收稿 責(zé)任編輯：楊覺(jué)雄）