B細(xì)胞活化因子及其相關(guān)疾病的研究進(jìn)展

吳倩

摘要：B細(xì)胞活化因子（B-cell activating factor，BAFF）能促進(jìn)B細(xì)胞發(fā)育，與其相關(guān)受體結(jié)合具有免疫調(diào)節(jié)的功能。越來(lái)越多的證據(jù)表明，BAFF在疾病的發(fā)生過(guò)程中起重要作用。 現(xiàn)就對(duì)BAFF相關(guān)疾病進(jìn)行綜述，重點(diǎn)介紹BAFF與疾病關(guān)系及其應(yīng)用。

關(guān)鍵詞：B細(xì)胞活化因子;系統(tǒng)性紅斑狼瘡; 原發(fā)性干燥綜合征

【中圖分類號(hào)】R593.2 ???【文獻(xiàn)標(biāo)識(shí)碼】A ???【文章編號(hào)】2107-2306（2019）06-210-02

小鼠血清中發(fā)現(xiàn)的腫瘤壞死因子（tumor necrosis factor，TNF）能夠直接殺傷腫瘤細(xì)胞，具有促進(jìn)細(xì)胞增殖、分化的作用。腫瘤壞死因子超家族（tumor necrosis factor superfamily ，TNFSF）的大多數(shù)成員參與抗體的產(chǎn)生，并在適應(yīng)性免疫反應(yīng)中起關(guān)鍵作用。BAFF作為腫瘤壞死因子超家族的成員之一，是一種II型跨膜蛋白，在B細(xì)胞的增殖和分化中起著重要的作用。

1 BAFF性質(zhì)與生物學(xué)功能

由285個(gè)氨基酸組成的BAFF，在單核細(xì)胞等的細(xì)胞中表達(dá)，是維持正常免疫所必需的。BAFF還可以通過(guò)與T細(xì)胞受體共同促進(jìn)T細(xì)胞共刺激信號(hào)的產(chǎn)生來(lái)調(diào)節(jié)T細(xì)胞的功能。BAFF有三種存在形式，分別為膜結(jié)合形式和兩種可溶性形式。BAFF表達(dá)量低于正常水平會(huì)使B細(xì)胞不能產(chǎn)生足夠的免疫球蛋白，導(dǎo)致免疫缺陷。BAFF表達(dá)量過(guò)高會(huì)導(dǎo)致抗體分泌過(guò)多，從而引起系統(tǒng)性紅斑狼瘡（systemic lupus erythematosus，SLE）、類風(fēng)濕性關(guān)節(jié)炎和其他自身免疫性疾病。

作為配體BAFF要與腫瘤壞死因子受體超家族成員結(jié)合，從而發(fā)揮其生物學(xué)功能。BAFF能與BAFF-R、跨膜激活物、鈣調(diào)節(jié)物、親環(huán)蛋白配體相互作用物（ransmembrane activator and calcium modulator and cyclophilin ligand interactor，TACI）和B細(xì)胞成熟抗原（B cell maturation antigen，BCMA）這三種受體結(jié)合。在DU等的研究表明，在過(guò)渡B細(xì)胞時(shí)期，缺失BAFF-R會(huì)導(dǎo)致B細(xì)胞發(fā)育受阻。BAFF-R是BAFF促進(jìn)B細(xì)胞增殖分化的主要受體。

2 BAFF與疾病關(guān)系

2.1 系統(tǒng)性紅斑狼瘡

在SLE的患者中，能夠在血清中檢測(cè)到BAFF的異常表達(dá)。IL-35是一種重要的免疫抑制細(xì)胞因子，在多種自身免疫性疾病中發(fā)揮作用。在ZHANG等的研究顯示BAFF通過(guò)誘導(dǎo)系統(tǒng)性紅斑狼瘡患者產(chǎn)生IL-35從而起到未知的免疫調(diào)節(jié)作用。BAFF與受體TACI結(jié)合通過(guò)NF-κB信號(hào)通路誘導(dǎo)IL-35的產(chǎn)生。這可能是BAFF靶向治療SLE臨床療效不佳的原因之一。

2.2 原發(fā)性干燥綜合征

原發(fā)性干燥綜合征主要發(fā)生在外分泌腺自身免疫性疾病。B細(xì)胞活動(dòng)過(guò)度，導(dǎo)致自身抗體產(chǎn)生原發(fā)性干燥綜合征的發(fā)病機(jī)制之一。在原發(fā)性干燥綜合征患者體內(nèi)能夠檢查到干擾素和BAFF的表達(dá)量增高。BAFF能夠促進(jìn)B細(xì)胞的增殖、分化，而干擾素具有抗腫瘤和免疫調(diào)節(jié)作用。干擾素能刺激細(xì)胞產(chǎn)生BAFF，而BAFF是通過(guò)促進(jìn)免疫細(xì)胞存活或激活的形式參與原發(fā)性干燥綜合征。

2.3 慢性鼻竇炎

在2017年，DILIDAER等的研究中提供的25例鼻竇炎伴鼻息肉患者，在mRNA和蛋白質(zhì)水平檢測(cè)到BAFF、IgE和與2型輔助T細(xì)胞反應(yīng)相關(guān)的GATA3和CRTH2表達(dá)增多。B細(xì)胞在抗原刺激下能產(chǎn)生免疫球蛋白，而BAFF能夠促進(jìn)B細(xì)胞成熟和分化，BAFF與IgE表達(dá)增加，2型輔助T細(xì)胞反應(yīng)的增強(qiáng)密切相關(guān)，這些提示了BAFF可能是關(guān)鍵的促炎因子，并在慢性鼻竇炎的病情過(guò)程中起重要作用。

2.4免疫性血小板減少癥

MIN等的研究證實(shí)BAFF與 BAFF-R結(jié)合延長(zhǎng)了外周血自身反應(yīng)性B細(xì)胞的存活時(shí)間，顯著促進(jìn)了免疫性血小板減少癥中外周血CD8?T細(xì)胞的存活。BAFF/BAFF-R信號(hào)通路能促進(jìn)B細(xì)胞中抗凋亡因子Bcl-2和Bcl-xL的產(chǎn)生，還顯著上調(diào)了免疫性血小板減少癥患者CD8?T細(xì)胞中Bcl-2的表達(dá)。通過(guò)上調(diào)抗凋亡因子Bcl-2和Bcl-xL使自身反應(yīng)性B細(xì)胞和CD8?T細(xì)胞免于死亡可能是免疫性血小板減少癥中BAFF/BAFF-R信號(hào)通路的病理機(jī)制之一。

3 BAFF相關(guān)應(yīng)用

3.1 BAFF與DNA疫苗

DNA疫苗是一種通過(guò)將含有腫瘤相關(guān)抗原重組載體接種到人或動(dòng)物體內(nèi)，誘導(dǎo)機(jī)體產(chǎn)生免疫應(yīng)答。利用腫瘤抗原表達(dá)DNA疫苗刺激免疫應(yīng)答是一種潛在的癌癥治療方式。BAFF蛋白通過(guò)內(nèi)質(zhì)網(wǎng)-高爾基體途徑傳遞至細(xì)胞膜。因此，與BAFF融合的抗原可能與BAFF一同到達(dá)內(nèi)質(zhì)網(wǎng)， 從而達(dá)到增強(qiáng)特異性免疫反應(yīng)的功效。

3.2 BAFF與TACI抑制劑

ARKATKAR等的研究顯示，在過(guò)表達(dá)BAFF的小鼠中，TACI缺失可以特異性地減少針對(duì)RNA相關(guān)自身抗原的自身抗體，而缺失TACI 過(guò)表達(dá)BAFF的小鼠壽命明顯變長(zhǎng)。TACI在致病性自身抗體的產(chǎn)生和狼瘡性腎炎的發(fā)展中起關(guān)鍵作用。TACI的缺失可能可以控制狼瘡性腎炎的發(fā)展，TACI抑制劑在人狼瘡性腎炎中具有潛在治療作用。

3.3 BAFF與JAK抑制劑

LEE等的研究證實(shí)，在干擾素的刺激下IFIT1和IFIT2的表達(dá)上調(diào)，IFIT2與BAFF的表達(dá)成正相關(guān)，并可通過(guò)抑制JAK/STAT通路進(jìn)行調(diào)節(jié)。JAK/STAT通路的抑制劑就能通過(guò)抑制了干擾素相關(guān)基因和BAFF在初級(jí)唾液腺上皮細(xì)胞中的表達(dá)，從而BAFF在唾液腺細(xì)胞的進(jìn)一步分泌。在動(dòng)物實(shí)驗(yàn)中已經(jīng)證實(shí)JAK抑制劑可以減輕原發(fā)性干燥綜合征的癥狀，JAK抑制劑可以控制唾液腺上皮細(xì)胞異常激活。因此，JAK/STAT抑制劑可能成為一種新的治療原發(fā)性干燥綜合征的方法。

3.4 BAFF拮抗劑

ZHOU等設(shè)計(jì)了一種高親和力BAFF拮抗劑，并將其命名為BAFF-Trap。?他們?cè)谀z原誘導(dǎo)的關(guān)節(jié)炎小鼠和佐劑誘導(dǎo)的關(guān)節(jié)炎大鼠上進(jìn)行了實(shí)驗(yàn)，實(shí)驗(yàn)證實(shí)BAFF-Trap對(duì)BAFF的親和力略低于TACI-Fc融合蛋白（?TACI-Fc?fusion protein?，TACI-Fc）但高于BR3-Fc?融合蛋白（BAFF-R-Fc fusion protein ，BR3-Fc）。BAFF在小鼠體內(nèi)的上調(diào)顯著增加了促炎細(xì)胞因子的分泌，而BAFF-Trap能夠改善這一現(xiàn)象。同時(shí)BAFF-Trap能夠抑制淋巴細(xì)胞的激活NF-κB信號(hào)通路，并能夠有效抑制關(guān)節(jié)炎的發(fā)展和關(guān)節(jié)且無(wú)嚴(yán)重副作用。以上研究證實(shí)了BAFF-Trap可能是一種新的治療類風(fēng)濕性關(guān)節(jié)炎的方法。

4 總結(jié)

BAFF是治療自身免疫性疾病的良好靶點(diǎn)。隨著研究的不斷深入，對(duì)BAFF與疾病的發(fā)生機(jī)制有了一定的了解， 但仍需要繼續(xù)探索。了解BAFF與疾病的關(guān)系有利于提供新的治病思路。

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