桑寄生醇提物改善2型糖尿病模型小鼠血糖水平及其肝腎并發癥的作用及機制研究

羅澤萍 李麗 潘立衛 賴紅芳

摘 要 目的：研究桑寄生醇提物改善2型糖尿病（T2DM）模型小鼠血糖水平及其肝腎并發癥的作用及機制。方法：通過高糖高脂飼料喂養結合腹腔注射鏈脲佐菌素的方法建立小鼠T2DM模型。將T2DM模型小鼠60只隨機分為模型對照組（生理鹽水）、陽性對照組[二甲雙胍，150 mg/（kg·d）]和桑寄生醇提物高、中、低劑量組[30、15、7.5 g/（kg·d），以生藥量計]，每組12只；另設正常小鼠12只為空白對照組（生理鹽水）。連續給予小鼠相應藥液或生理鹽水28 d后，檢測其血清中空腹血糖（FBG）、空腹胰島素（FINS）、白細胞介素2（IL-2）、IL-4、IL-12、γ干擾素（IFN-γ）、血肌酐（Scr）、尿素氮（BUN）、丙氨酸轉氨酶（ALT）、天冬氨酸轉氨酶（AST）的水平，收集其24 h尿液并檢測尿肌酐（Ucr）水平，并計算胰島素敏感指數（ISI）和胰島素抵抗指數（HOMA-IR）；采用蘇木精-伊紅染色法，觀察肝細胞病理學變化；檢測肝組織中Bcl-2、Bax水平，以及腎組織中Toll樣受體4（TLR4）、核因子κB亞基p65親和肽（NF-κB p65）水平。結果：與空白對照組比較，模型對照組小鼠的血清FBG、FINS、IL-4、ALT、AST、BUN、Scr水平及HOMA-IR值均顯著升高，Ucr、IL-2、IL-12、IFN-γ水平及ISI值均顯著降低（P<0.01）；肝組織細胞表現出明顯病理變化；肝組織中Bcl-2水平及Bcl-2/Bax比值均顯著降低，Bax水平顯著升高（P<0.01）；腎組織中TLR4、NF-κB p65水平均顯著升高（P<0.01）。與模型對照組比較，桑寄生醇提物各劑量組的肝組織病理學變化明顯減輕；除桑寄生醇提物低劑量組血清中IFN-γ水平和腎組織中NF-κB p65水平無顯著差異外，上述其余各指標均顯著改善（P<0.01或P<0.05）。結論：桑寄生醇提物具有改善T2DM模型小鼠高血糖水平及肝腎并發癥、保護肝腎功能的作用；其機制可能與提高免疫功能、上調抗凋亡相關因子、下調促凋亡及促炎相關因子的表達，從而維持肝細胞功能狀態、減輕腎細胞受損程度有關。

關鍵詞 桑寄生；醇提物；2型糖尿病；并發癥；肝損傷；腎損傷；小鼠

Improvement Effects of Ethanol Extract from Taxillus sutchuenensis on Blood Glucose Level， Liver and Renal Complications in Type 2 Diabetes Mellitus Model Mice and Its Mechanism

LUO Zeping1，LI Li2，PAN Liwei1，LAI Hongfang1（1. College of Chemical and Biological Engineering， Hechi University， Guangxi Hechi 546300， China； 2. College of Pharmacy， Guangxi University of TCM， Nanning 530200， China）

ABSTRACT OBJECTIVE： To study improvement effects of ethanol extract from Taxillus sutchuenensis on blood glucose level， liver and renal complications in type 2 diabetes mellitus （T2DM） model mice and its mechanism. METHODS： T2DM model was established by high-glucose and high-fat feed combined with intraperitoneal injection of streptozotocin. Totally 60 T2DM model mice were randomly divided into model control group （normal saline）， positive control group [metformin， 150 mg/（kg·d）] and T. sutchuenensis ethanol extract high-dose， medium-dose and low-dose groups [30， 15， 7.5 g/（kg·d）， by crude drug]， with 12 mice in each group. Other 12 normal mice were included in blank control group （normal saline）. After given drug solution or normal saline for consecutive 28 d， the serum levels of FBG， FINS， IL-2， IL-4， IL-12， IFN-γ， Scr， BUN， ALT and AST were detected； 24 h urine was collected to detect the Ucr levels. The insulin sensitivity index （ISI） and insulin resistance index （HOMA-IR） were calculated. HE staining was used to observe the pathological change of hepatocytes. The levels of Bcl-2 and Bax in liver tissue as well as the levels of TLR4 and NF-κB p65 in renal tissue were detected. RESULTS： Compared with blank control group， the serum levels of FBG， FINS， IL-4， ALT， AST， BUN， Scr and HOMA-IR value were increased significantly in model control group， while the levels of Ucr， IL-2， IL-12， IFN-γ and ISI value were decreased significantly （P<0.01）. The hepatocytes showed obvious pathological changes. Bcl-2 level and Bcl-2/Bax of liver tissue were decreased significantly， while Bax level was increased significantly （P<0.01）. The levels of TLR4 and NF-κB p65 in renal tissue were increased significantly （P<0.01）. Compared with model control group， histopathological changes of liver were relieved significantly in T. sutchuenensis ethanol extract groups. Except that there was no significant difference in serum level of IFN-γ and level of NF-κB p65 in renal tissue in T. sutchuenensis ethanol extract low-dose group， other indexes were improved significantly （P<0.01 or P<0.05）. CONCLUSIONS： T. sutchuenensis ethanol extract can improve high blood glucose， liver and renal complications， and protect liver and renal function in T2DM model mice. The mechanism may be associated with improving immunofunction， up-regulating anti-apoptosis factors， down-regulating the expression of apoptosis-promoting and inflammation- promoting factors so as to maintain the functional status of hepatocytes and reduce the degree of renal cell damage.

KEYWORDS Taxillus sutchuenensis； Ethanol extract； Type 2 diabetes mellitus； Complication； Liver injury； Renal injury； Mice

2型糖尿病（T2DM）是一種以高血糖為臨床特點，并與遺傳、免疫功能及環境飲食因素等密切相關的內分泌代謝性疾病。糖尿病腎病、糖尿病肝病均為其常見并發癥，且發病率在我國呈快速上升趨勢[1]。如果糖尿病并發肝腎損傷得不到有效治療，將發展為不可逆的終末期器官病變，因此對糖尿病肝腎并發癥進行及時有效的防治非常必要。降糖化學藥種類繁多，療效較為肯定，但未能有效控制并發癥的發生，且多有毒副作用。因此，尋找安全、有效的降糖中藥是目前的臨床研究熱點之一。研究發現，采用中藥治療糖尿病可有效降低患者的并發癥發生率[2]。中藥包含多種活性成分，可通過多靶點、多環節、多途徑干預疾病的發生、發展[3]。因此，研究和開發降糖中草藥用以降低血糖及改善糖尿病并發癥有著重要意義和廣闊前景。桑寄生[Taxillus sutchuenensis（Lecomte） Danser]為桑寄生科鈍果寄生屬植物，多寄生于桑樹、梨樹、李樹、油茶、厚皮香、核桃等植物上；其性平、味苦，歸肝、腎經，具有補肝腎、強筋骨、祛風濕、安胎等功效，常用于治療風濕痹痛、腰膝酸軟、筋骨無力、崩漏經多、妊娠漏血、胎動不安等癥[4-5]。藥理學研究發現，桑寄生具有抗腫瘤、降血脂、抗炎、鎮痛、抗氧化、治療腎病蛋白尿及尿毒癥等作用[6]。目前僅有體外降血糖研究證實，其能加速肝臟的葡萄糖代謝，同時增強肝細胞對胰島素的敏感性，從而降低血糖水平[7]。而有關其體內降血糖作用及抗糖尿病并發癥的研究鮮見國內外文獻報道。因此，本課題組通過建立T2DM小鼠模型，考察桑寄生醇提物對模型小鼠的血糖調節作用、肝腎保護作用及機制，為其作為糖尿病及相關并發癥防治中藥的開發和利用提供參考。

1 材料

1.1 儀器

AUW220D型分析天平（日本Shimadzu公司）；XL-300型全自動生化分析儀（德國ERBA公司）；xMark型酶標儀（美國Bio-Rad公司）；DH-20F型臺式高速冷凍離心機（長沙百諾克離心機儀器有限公司）； HH-S4型數顯恒溫水浴鍋（金壇市醫療儀器廠）；BX51型通用熒光顯微鏡（日本Olympus公司）；Q-250A3型高速多功能粉碎機（上海冰都電器有限公司）；RE-52型旋轉蒸發儀（上海亞榮生化儀器廠）；FD-1C-80型多歧管冷凍干燥機（北京博醫康實驗儀器有限公司）。

1.2 藥品與試劑

鏈脲佐菌素對照品（STZ，美國Sigma公司，批號：S0130，純度：≥98%）；鹽酸二甲雙胍片（北京京豐制藥集團有限公司，批號：160943，規格：0.25 g）；葡萄糖測定試劑盒、丙氨酸轉氨酶（ALT）測定試劑盒、天冬氨酸轉氨酶（AST）測定試劑盒（長春匯力生物技術有限公司，批號分別為2017033、2017022、2017007）；尿素氮（BUN）測定試劑盒、肌酐測定試劑盒（南京建成生物工程研究所，批號分別為20171218、20171216）；胰島素試劑盒、白細胞介素2（IL-2）試劑盒、IL-4試劑盒、IL-12試劑盒、γ干擾素（IFN-γ）試劑盒、Bcl-2試劑盒、Bax試劑盒、Toll樣受體4（TLR4）試劑盒、核因子κB亞基p65親和肽（NF-κB p65）試劑盒（上海優選生物科技有限公司，均為酶聯免疫吸附檢測試劑盒，批號均為201804）；其余試劑均為國產分析純或實驗室常用規格；檸檬酸-檸檬酸鈉緩沖液（0.1 mol/L檸檬酸溶液-0.1 mol/L檸檬酸鈉溶液按體積比14 ∶ 11混勻制得，臨用現配）、生理鹽水均為實驗室自制，水為蒸餾水。

1.3 藥材

桑寄生藥材于2017年1月購自廣西河池市中藥材市場（產地：廣西河池市宜州區），經河池學院化學與生物工程學院鄧晰朝副教授鑒定為桑寄生科鈍果寄生屬植物桑寄生[Taxillus sutchuenensis（Lecomte） Danser]。

1.4 動物

SPF級昆明小鼠100只，雌雄各半，體質量為（20±2）g，由廣西醫科大學動物實驗中心提供，動物生產許可證號：SCXK（桂）2014-0002。實驗所用基礎飼料購自沈陽市前民動物實驗飼料廠；膽固醇、膽酸鈉購自河南鴻鑫食品有限公司；蔗糖購自國藥集團化學試劑有限公司；豬油為自煉。

2 方法

2.1 桑寄生醇提物浸膏制備

取桑寄生于50 ℃烘干，粉碎成粗粉。取粗粉5 kg，依次用95%乙醇、60%乙醇室溫滲漉提取（溶劑均為50 L，每次浸提時間為10 d）。收集滲漉液，減壓回收乙醇，得乙醇提取物浸膏。浸膏冷凍干燥后，即得桑寄生醇提物（約587.4 g），于4 ℃冰箱保存，備用。

2.2 造模、分組與給藥

取小鼠88只，給予自制高糖高脂飼料（按1%膽酸鈉、2.5%膽固醇、20%蔗糖、10%豬油、66.5%基礎飼料進行配比）喂養6周后，腹腔注射STZ溶液（以檸檬酸-檸檬酸鈉緩沖液為溶劑）45 mg/（kg·d），qd，連續7 d。末次注射完畢后第9天時，檢測小鼠空腹血糖（FBG）水平，當FBG≥12 mmol/L則視為T2DM模型成功建立[8-9]。成功建模的小鼠繼續給予高糖高脂飼料喂養4周。

取成功造模的T2DM模型小鼠60只，隨機分為模型對照組（生理鹽水）、陽性對照組[二甲雙胍，150 mg/（kg·d）]和桑寄生醇提物高、中、低劑量組[30、15、7.5 g/（kg·d），以生藥量計]，每組12只；另取正常小鼠12只作為空白對照組。各組小鼠分別灌胃給予相應藥液或生理鹽水，灌胃體積均為0.2 mL/10 g，連續給藥28 d。其中，二甲雙胍片和“2.1”項下制備的桑寄生醇提物浸膏均以水制成適當濃度的混懸藥液后灌胃；給藥劑量根據預實驗及臨床擬用藥劑量換算所得。

2.3 血清/尿液相關指標測定

灌胃給藥結束后，所有小鼠均禁食不禁水12 h，然后摘眼球取血并處死，立即解剖取肝臟、腎臟，用預冷（5 ℃）生理鹽水沖洗3次，于-80 ℃保存，待測。處死前1 天，采用代謝籠收集小鼠24 h尿液。按相應試劑盒說明書操作，檢測小鼠血清中FBG、空腹胰島素（FINS）、IL-2、IL-4、IL-12、IFN-γ、血肌酐（Scr）、BUN、ALT、AST水平；收集24 h尿液并檢測尿肌酐（Ucr）含量。計算小鼠胰島素抵抗指數（HOMA-IR）、胰島素敏感指數（ISI），計算公式分別為：HOMA-IR=FBG×FINS/22.5[10]；ISI=ln[1/（FBG×FINS）][11]。

2.4 肝組織病理學變化觀察

取“2.3”項下肝臟部分組織，于福爾馬林液中固定24 h 后，常規石蠟包埋，連續切片（厚度4 μm），蘇木精-伊紅（HE）染色，在光學顯微鏡下觀察組織病理學變化。

2.5 肝、腎組織相關指標測定

取“2.3”項下肝臟、腎臟部分組織，以預冷（5 ℃）生理鹽水制成勻漿后，按相應試劑盒說明書操作，檢測肝組織中細胞凋亡相關因子Bcl-2、Bax的表達水平，測定腎組織中炎癥相關因子NF-κB p65、TLR4的表達水平。

2.6 統計學方法

采用SPSS 13.0軟件對數據進行統計分析。實驗數據以x±s表示，多組間比較采用單因素方差分析，兩組間比較采用t檢驗。P<0.05為差異有統計學意義。

3 結果

3.1 桑寄生醇提物對T2DM模型小鼠血糖和胰島素相關指標的影響

與空白對照組比較，模型對照組小鼠的血清FBG、FINS水平及HOMA-IR值均顯著升高，ISI值顯著降低，差異均有統計學意義（P<0.01）。與模型對照組比較，陽性對照組和桑寄生醇提物各劑量組小鼠的血清FBG、FINS水平及HOMA-IR值均顯著降低，ISI值顯著升高，差異均有統計學意義（P<0.01或P<0.05），詳見表1（注：在28 d給藥期間，除空白對照組外其余組均有小鼠死亡，因此數量上有不同程度的減少；以下各表同）。

3.2 桑寄生醇提物對T2DM模型小鼠血清細胞因子的影響

與空白對照組比較，模型對照組小鼠血清中IL-2、IL-12、IFN-γ水平均顯著降低，IL-4水平顯著升高，差異均有統計學意義（P<0.01）。與模型對照組比較，陽性對照組和桑寄生醇提物各劑量組小鼠血清中IL-2、IL-12、IFN-γ水平均顯著升高，IL-4水平顯著降低，除桑寄生醇提物低劑量組的IFN-γ外，其余指標差異均有統計學意義（P<0.01或P<0.05）

3.3 桑寄生醇提物對T2DM模型小鼠肝組織病理學變化、血清中肝功能指標及肝組織中Bcl-2、Bax水平的影響

3.3.1 肝組織病理學變化 空白對照組小鼠肝組織細胞結構完整、分界清晰、大小均勻，細胞核完整；模型對照組小鼠肝組織出現大量空泡，有細胞核減少、肝細胞壞死及纖維化現象；陽性對照組和桑寄生醇提物各劑量組小鼠肝組織空泡現象減輕，細胞核數量增多，肝細胞壞死及纖維化現象較模型對照組均明顯改善。各組小鼠肝組織病理學變化顯微圖見圖1。

3.3.2 血清中肝功能指標 與空白對照組比較，模型對照組小鼠血清中ALT、AST水平均顯著升高，差異均有統計學意義（P<0.01）。與模型對照組比較，陽性對照組和桑寄生醇提物各劑量組小鼠血清中ALT、AST水平均顯著降低，差異均有統計學意義（P<0.01），詳見表3。

3.3.3 肝組織中Bcl-2、Bax水平 與空白對照組比較，模型對照組小鼠肝組織中Bcl-2水平及Bcl-2/Bax比值均顯著降低，Bax水平顯著升高，差異均有統計學意義（P<0.01）。與模型對照組比較，陽性對照組和桑寄生醇提物各劑量組小鼠肝組織中Bcl-2水平及Bcl-2/Bax比值均顯著升高，Bax水平均顯著降低，差異均有統計學意義（P<0.01或P<0.05），詳見表3。

3.4 桑寄生醇提物對T2DM模型小鼠腎功能指標和腎組織中TLR4、NF-κB p65水平的影響

3.4.1 腎功能指標 與空白對照組比較，模型對照組小鼠血清中BUN、Scr水平均顯著升高，Ucr水平顯著降低，差異均有統計學意義（P<0.01）。與模型對照組比較，陽性對照組和桑寄生醇提物各劑量組小鼠血清中BUN、Scr水平均顯著降低，Ucr水平均顯著升高，差異均有統計學意義（P<0.01），詳見表4。

3.4.2 腎組織中TLR4、NF-κB p65水平 與空白對照組比較，模型對照組小鼠腎組織中TLR4、NF-κB p65水平均顯著升高，差異均有統計學意義（P<0.01）。與模型對照組比較，陽性對照組和桑寄生醇提物各劑量組小鼠腎組織中TLR4、NF-κB p65水平顯著降低，除桑寄生醇提物低劑量組的NF-κB p65之外，其余指標差異均有統計學意義（P<0.01或P<0.05），詳見表4。

4 討論

隨著社會經濟水平的提高，我國糖尿病的發病率也明顯升高，其與血糖升高及胰島素抵抗密切相關，若不及時治療可誘發機體代謝功能紊亂，最終引起嚴重的臟器及心血管損傷。二甲雙胍是臨床應用最廣泛的降糖藥，可通過提高胰島素的敏感性來降低糖尿病患者的血糖水平，由于其無肝腎毒性、偶見消化道不良反應、罕見乳酸中毒[12]，因此本研究以其作為陽性對照藥。結果顯示，二甲雙胍對T2DM模型小鼠表現出肝腎保護作用，可能與其能糾正小鼠血糖紊亂，從而減少高血糖引起肝腎并發癥的發生有關。

胰島素抵抗是指各種原因引起的胰島素促進葡萄糖攝取和利用的能力下降，使靶器官對胰島素所產生的生理效應低于正常水平，導致機體代償性地分泌過多胰島素而產生高胰島素血癥以維持血糖穩定的現象[13]。其易導致代謝綜合征，后者是T2DM發病的主要機制和始動因素。因此，降低血糖水平并改善其胰島素抵抗狀態是治療T2DM的重要途徑。HOMA-IR和ISI是評價胰島素抵抗的兩個重要指標，當胰島素抵抗發生時，HOMA-IR值升高、ISI值降低[10]。本研究發現，桑寄生醇提物能明顯降低T2DM模型小鼠的FBG、FINS水平及HOMA-IR值，升高ISI值，表明其具有明顯的降血糖、提高胰島素敏感性及改善胰島素抵抗的作用。

T2DM患者同時伴有明顯的細胞免疫或體液免疫異常，Th1值及Th1/Th2比值異常降低是其主要表現。Th細胞也叫輔助性T細胞，主要分為Th1細胞與Th2細胞：前者的減少會導致機體免疫功能下降，引起高血糖的發生；后者的增加將導致胰島B細胞分泌功能下降，使胰島素分泌不足，影響機體血糖調節功能[14]。IFN-γ、IL-2、IL-12等均為Th1細胞分泌的炎癥因子，IL-4則為Th2細胞分泌的炎癥因子[14]。本研究發現，桑寄生醇提物能顯著升高T2DM模型小鼠血清中IL-2、IL-12、INF-γ水平，降低IL-4水平，提示其能提高小鼠免疫功能。

ALT、AST主要存在于肝細胞中，當肝臟受到損傷或者出現功能障礙時，會釋放入血，導致其血清水平升高[15]，因此常用于評價肝功能。Bcl-2、Bax作為細胞凋亡因子，分別發揮抗凋亡和促凋亡作用，兩者的平衡決定著細胞是否會發生凋亡[16]。本研究發現，桑寄生醇提物能改善T2DM模型小鼠肝細胞空泡、壞死及纖維化等病理癥狀，顯著降低其血清中ALT、AST水平，同時能顯著升高其肝組織中Bcl-2水平及Bcl-2/Bax比值、降低Bax水平，表明該醇提物對模型小鼠的肝功能損傷具有一定保護作用，且這一作用與上調抗凋亡相關因子、下調促凋亡相關因子從而維護肝細胞功能狀態有關。

BUN是血漿中除蛋白質以外的另一種含氮化合物，Scr是肌肉在體內的代謝產物，兩者均主要由腎小球濾過排出體外。根據BUN、Scr、Ucr水平的變化可判斷腎小球功能的受損害程度：在腎功能不全失代償期，血清中BUN、Scr水平會上升，尿Ucr水平會下降，表明有害毒素在體內蓄積[17]。在高血糖狀態下，TLR4作為機體炎性反應鏈的啟動蛋白，會促進炎癥反應的發生從而導致細胞受損、凋亡及功能障礙[18]；NF-κB是一個轉錄因子蛋白家族，包括5個亞單位（Rel、p65、RelB、p50、p52），其與糖尿病患者胰島細胞的增殖和凋亡關系密切，其中p65蛋白作為NF-кB通路蛋白家族的重要組成，能加速炎癥因子的表達[19]。本研究發現，桑寄生醇提物能顯著降低T2DM模型小鼠血清BUN、Scr水平，升高尿Ucr水平，同時能顯著降低腎組織中TLR4、NF-κB p65的水平，表明其對模型小鼠的腎功能損傷具有一定保護作用，且這一作用與下調促炎相關因子的表達從而減輕腎細胞受損程度有關。

綜上所述，桑寄生提取物具有改善T2DM模型小鼠的血糖水平、胰島素抵抗、肝腎并發癥及保護肝腎功能的作用；其機制可能與提高小鼠免疫功能、上調抗凋亡相關因子、下調促凋亡及促炎相關因子的表達，從而維護肝細胞功能狀態、減輕腎細胞受損程度有關。

參考文獻

[ 1 ] 劉東偉，潘少康，劉章鎖.糖尿病腎病的臨床危險因素[J].中國實用內科雜志，2017，37（3）：189-191.

[ 2 ] 薛勇.中藥治療糖尿病及其并發癥的應用分析[J/CD].中西醫結合心血管病電子雜志，2018，6（19）：145-148.

[ 3 ] 史秀明，徐國良，黎宇，等.中藥治療糖尿病的研究進展[J].江西中醫藥，2015，46（5）：64-70.

[ 4 ] 國家藥典委員會.中華人民共和國藥典：一部[S].2015年版.北京：中國醫藥科技出版社，2015：299-300.

[ 5 ] 中國植物志編委會.中國植物志：第24卷[M].北京：科學出版社，1988：129-130.

[ 6 ] 朱開昕，蘇本偉，李永華，等.桑寄生藥理作用及臨床應用研究進展[J].現代醫學與健康研究電子雜志，2018，2（12）：189-190.

[ 7 ] 汪寧，朱荃，周義維，等.桑寄生對培養的人HepG2細胞葡萄糖消耗作用的影響[J].中醫藥學刊，2006，24（3）：442-443.

[ 8 ] 袁芳，劉映紅，田俊瑋，等.脂聯素對糖尿病大鼠的腎臟保護作用及其抗氧化機制探討[J].南方醫科大學學報，2010，30（3）：426-430.

[ 9 ] 丁婷.抑制神經酰胺合成對內質網應激通路所致糖尿病大鼠肝臟脂肪變性的影響[D].長沙：中南大學，2014.

[10] 張明麗，陳吉全，周新強.澤瀉多糖對2型糖尿病大鼠胰島素抵抗及脂代謝紊亂的改善作用及機制研究[J].中國藥房，2018，29（1）：42-45.

[11] KURUP S，BHONDE RR. Combined effect of nicotinamide and streptozotocin on diabetic status in partially pancreatectomized adult BALB/c mice[J]. Horm Metab Res，2000，32（8）：330-334.

[12] 劉云，孫增先.二甲雙胍治療非糖尿病疾病的國外研究進展[J].中國藥房，2018，29（24）：3451-3456.

[13] 齊剛，王繼鋒，齊鳳軍，等.黃連多糖聯合甘精胰島素治療2型糖尿病胰島素抵抗[J].中醫學報，2018（10）：1899-1903.

[14] 韓偉，崔秀琴，李振魁，等.肺結核伴糖尿病患者Th1/Th2細胞因子水平及意義[J].臨床肺科雜志，2018，23（2）：239-241.

[15] 傅曄柳，諸夢露，樓霆.白頭翁湯對鏈脲佐菌素誘導的糖尿病肝損傷的保護作用研究[J].藥物評價研究，2018，41（8）：1430-1435.

[16] ZHU L，HAO J，CHENG M，et al. Hyperglycemia-induced Bcl-2/Bax-mediated apoptosis of Schwann cells via mTORC1/S6K1 inhibition in diabetic peripheral neuropathy[J]. Exp Cell Res，2018，367（2）：186-195.

[17] 沈艷，閆海洋，徐殿琴，等.2型糖尿病患者發生腎功能異常與其甲狀腺功能的關系研究[J].中國實用內科雜志，2018，38（7）：644-648.

[18] YIN H，HUANG L，OUYANG T，et al. Baicalein improves liver inflammation in diabetic db/db mice by regulating HMGB1/TLR4/NF-κB signaling pathway[J]. Int Immunopharmacol，2018. DOI：10.1016/j.intimp.2017.12. 002.

[19] LV J，WANG Z，WANG Y，et al. Renoprotective effect of the Shen-Yan-Fang-Shuai Formula by inhibiting TNF-α/NF-κB signaling pathway in diabetic rats[J]. J Diabetes Res，2017. DOI：10.1155/2017/4319057.

（收稿日期：2018-10-04 修回日期：2019-01-23）

（編輯：段思怡）